用于生物粘附的纳米粒子的利记博彩app

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【专利说明】用于生物粘附的纳米粒子 发明领域
[0001] 本发明涉及纳米粒子(尤其是纳米粒子的含水悬浮液)作为水凝胶(其可以是合成 凝胶或生物组织）与第二制品（其材料可以与该水凝胶相同或不同）之间的胶粘剂的用途。 本发明还涉及至少一种水凝胶与至少一种第二制品的组装件(assemblies )，所述组装件包 含纳米粒子的界面。本发明进一步涉及基于纳米粒子(尤其基于纳米粒子悬浮液)的胶粘套 件(gluing kits)。使用纳米粒子组合物(尤其是纳米粒子的分散体或悬浮液)用于将凝胶 胶粘至另一制品可用于多个技术领域，如微流体、实验室设备、致动(actuation)、外科手 术、组织工程、药物递送、农药工业。
[0002] 发明背景
[0003] 合成凝胶应用广泛，但是，当使用水凝胶时，困难在于在凝胶与相同或不同材料的 另一制品之间产生粘结。首先，有效地将凝胶粘结至另一制品上本身是困难的，其次产生能 够耐受该组装件的使用环境条件(例如浸没在水中）的粘结是另一困难。水凝胶常常是脆弱 易碎的材料。用更耐受的凝胶或材料制造更耐受的组装件可以是设想的解决方案。不幸的 是，此类组装件的特征通常在于凝胶对该组装件的其它部分的弱粘结。使用粘合剂可以减 轻这些困难。理想的是，粘合剂应带来足够的粘结而不影响凝胶的渗透与机械响应性。
[0004] 粘合剂通常由聚合物制成（Kenda 11，K · Mo 1 ecu 1 ar Adhes i on and 11 s Applications，Plenum Publishing Corporation，2001)。不同于其它材料，聚合物能通过 填充表面的粗糙确保良好接触，并在应力下通过耗散能量阻止粘结接合断裂(Lake，G.J.& Thomas , A.G. Proceedings of the Royal Society A:Mathematical, Physical and Engineering Sciences 300,108-119(1967)；De Gennes,P.G.,Langmuir 12,4497-4500 (1996))。矛盾的是，使用聚合物组装聚合物凝胶是具有挑战性的，并且形成胶粘接合需要 化学反应、加热、改变pH、使用UV福射或施加电场（Sahlin，J. J.&Peppas，N.A.，Journal of Biomaterials Science，Polymer Edition 8,421-436(1997);Tamagawa，H.&Takahashi， Y.，Materials Chemistry and Physics 107，164-170(2008);Saito，J.等人，Polymer Chemistry 2,575(2011) ;Techawanitchai，P.等人，Soft Matter 8,2844(2012))〇
[0005] 大多数情况下，当接触并压在一起时，两片弹性凝胶不会粘接，并且凝胶-凝胶摩 檫非常低(6〇邱，<1.?.，5〇"1 &?奸2,544(2006))。在聚合物中混入超分子或共价可逆键 能够制造自粘凝胶（Pezron，E.，Ricard，A.&Leibler，L.，J.Polym. Sci ·B Polym.Phys · 28， 2445-2461(1990)；Bosman,A.ff.,Sijbesma,R.P.&Meijer,E.ff.,MateriaIs Today,34-39 (2004)；Reutenauer,P.,Buhler,E.,Boul,P.J.,Candau,S.J.&Lehn,J.-M., Chemistry 15， 1893-1900(2009) ； Ni C〇lay, R . ,Kamada,J.,Van ffassen,A.&Matyjaszewski,K., Macromolecules 43,4355-4361 (2010); Imato，K.等人，Angew.Chem. Int .Ed. 51，1138-1142 (2011))。但是，操作自粘凝胶并非总是可行。一种解决方案是使用具有并非自粘性的表面 的超分子网络，但是其在切割成片时能够自愈合((^〇『(1161'，？.，1'〇111'11；!_11^(3，？.，3〇111;!_0-Ziakovic，C.&Leibler，L.，Nature 451，977_980(2008);Maes，F·等人，Soft Matter 8， 1681-1687(2012))。已经由不同作者公开了包含纳米粒子嵌在其中的水凝胶的纳米复合材 料。基于水凝胶纳米复合材料的压敏粘合剂已经建议用于皮肤接触应用（BaEN.等人，Soft Matter 7,2025-2032(2011) ;Aguzzi等人，Applied Clay Science,第36卷，第1-3期，第22-36页（2007))。值得注意的是，在聚合物溶液或网络中分散粘土粒子产生了结合粘合性质 (以及高弹性和韧性）与自愈合能力的凝胶(Wang，Q.等人，Nature 463,339-343(2010); Haraguchi,K.,Uyama,K.&Tanimoto,H.Macromol.Rapid Commun.32,1253-1258(2011))〇在 这些设计中，粘土粒子起到可逆交联的作用（Car 1 sson ,L. ,Rose,S. ,Hourdet,D.& Marcellan,A.,Soft Matter 6,3619-3631(2010)；Gaharwar,A.K.,Rivera,C.P.,ffu,C.-J.&Schmidt,G. ,Acta Biomaterialia 7,4139-4148(2011))。但是，任何特定的凝胶不能解 决所有需求，仍然期望找到实用和通用的手段以便将任何生物或合成凝胶或生物组织胶粘 在一起或提尚一·者之间的粘合力。
[0006] 此外，用于凝胶粘结的这些现有技术解决方案仍不方便。特别是已经注意到，纳米 粒子在凝胶材料中的分散改变了凝胶的固有性质，尤其是提高了其刚性。对于生物组织来 说，这种解决方案根本是不实用的。
[0007] 不同于现有技术，粘合剂由纳米粒子溶液或纳米粒子粉末制成，并将所述纳米粒 子(优选固体)施加至和定位于两种粘接物，即水凝胶与其它制品之间的界面处而非包含在 所述水凝胶制剂中。
[0008] 本发明能够将水凝胶胶粘至另一制品或在水凝胶与另一制品之间产生粘合或提 高水凝胶对另一制品的粘合。当水凝胶并非自粘性时，例如当水凝胶并非水凝胶纳米复合 材料时，本发明可用于对水凝胶本身产生粘合。在水凝胶仅为弱自粘性的情况下，本发明能 够提高水凝胶对另一制品或其本身的粘合性。本发明不同于使用纳米复合材料水凝胶作为 粘合剂，尤其在于该纳米粒子组合物不同于水凝胶组合物和其它制品。
[0009] 纳米粒子已经在医疗领域用于许多应用，并因此通常认为可以安全地应用于人 类。
[0010] W02004/045494公开了用于制备基于纤维蛋白的生物胶的凝血酶结合纳米粒子。 该制剂能够快速形成纤维蛋白凝块。该纤维蛋白胶本身充当胶粘剂。W02004/045494并未公 开在粘合和胶粘方法中使用没有结合到凝血酶上的纳米粒子。
[0011] W02006/012541公开了基于含有反应性亚微米二氧化硅粒子的粘结剂的伤口密封 剂，所述反应性亚微米二氧化硅粒子在水合时以有利于凝块形成的超分子交联网络形式聚 集。所述凝块在组织上形成敷料。该敷料不是粘合剂或胶。它是封闭和保护伤口的层。文献 TO2004/045494和W02006/012541没有公开使用纳米粒子作为至少一种水凝胶和至少一种 其它制品之间的粘合剂。这些文献没有公开纳米粒子在施加到生物或合成性质的凝胶时的 粘合促进性质。这些文献没有公开使用纳米粒子在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之 间进行胶粘或产生粘合，其中该制品与该水凝胶不是生物组织。这些文献没有公开在不存 在凝块形成的情况下使用纳米粒子在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间进行胶粘 或产生粘合。W003/026481公开了用于组织修复的方法，该方法使用磁性纳米粒子。将纳米 粒子递送至要修复的部位，并在它们放热的条件下对其施加激发源。该方法还能够接合非 组织材料，例如聚合物。但是，在其中加热促进组织焊接的方法中，该纳米粒子具有加热剂 的功能。该文献并未公开使用纳米粒子作为水凝胶与另一制品之间的胶粘剂。该文献并未 公开在不暴露于激光辐射的情况下使用纳米粒子来胶粘水凝胶与另一制品。该文献并未公 开在不加热该纳米粒子的情况下使用纳米粒子来胶合水凝胶与另一制品。值得注意的是， 根据本发明，纳米粒子在环境温度或体温下提供粘合。
[0012] 本发明不同于现有技术，尤其在于该纳米粒子在没有加热的情况下提供粘合。为 此，它们更容易使用。它们还能够在水凝胶与另一制品（均非生物组织)之间进行粘合。
[0013] 在微流体中，水凝胶用做阀：当施以适当的刺激时，它们以可逆方式膨胀并由此可 用于阻断和开放微通道。但是，膨胀和坍缩在凝胶和与其胶粘的载体之间的界面处产生应 变。反复使用降低了阀效率的品质。
[0014] 在致动中，通常粘合两种不同性质的凝胶，并通过刺激一种凝胶来驱动该组装件 的变形。再一次，当经受形变时在界面处出现破损
[0015] 生物软组织，尽管在机械和渗透方面要复杂得多，在许多方面类似于凝胶。在医疗 和外科学领域，对许多应用而言，合意的是两种生物组织彼此粘附，或合成凝胶材料(贴剂、 敷料、植入物、假体、羊膜穿刺术)粘附到生物组织上。粘合应当充分，直到通过细胞定殖发 生自然组织修复或能够进行缝合。还应当在不形成疤痕的情况下获得粘合。目前已知的外 科粘合剂数量众多，并具有各种来源，但都不方便（Duarte A.P.等人，Progress in Polymer Science,37,1031-1050(2012))。聚合物组织粘合剂需要聚合或交联反应的复杂 的体内控制，并且目前在人体潮湿环境中受困于其毒性、微弱或低效。聚合物粘合剂在界面 处形成膜，并常常极大地改变材料的渗透性和组装件的机械性质。
[0016] 在食品化学领域中，组装物质组合物的问题也很重要。该组装件必须是可食用的， 并且不同材料的胶粘应当是有效但谨慎的。对于胶粘可食用凝胶或在可食用凝胶之间产生 粘合或提高可食用凝胶之间的粘合的一般应用，目前不存在令人满意的解决方案。纳米粒 子已经在食品化学领域中广泛应用，并因此通常认为可以安全地应用于人类。
[0017] 已知使用包含聚合物的胶粘组合物用于胶粘合成凝胶。还已知使用合成或天然聚 合物材料作为医用胶合剂。一些粘合剂组合物包含已知的粘性聚合物，所述组合物可以包 含纳米粒子作为有效成分或作为填料，以提高组装件的抗撕裂强度，而不会导致粘合剂的 粘度的提高（Johnsen，Β·Β·，A.J.Kinloch等人.（2007). "Toughening mechanisms of nanoparticle-modified epoxy polymers"，Polymer 48(2):530-541；Kinloch,A.J. (1987). Adhesion and Adhesives : Science and Technology , Springer；Kendal1, K.Molecular Adhesion and Its Applications ,Plenum Publishing Corporation, 2001)。但是，在这些现有技术组合物中，纳米粒子相对于粘合剂以次要组分存在，并且从未 提及或建议纳米粒子分散体或粉末本身可以充当两种材料(其中至少一种是水凝胶)之间 的粘合剂。
[0018] 例如，US2012/0220911公开了基于玻璃形成剂和至少一种痕量元素(Ag、Fe、Cu、F 等等)的玻璃微粒，其用于医用胶合剂。但是，此类微粒与粘合剂一起配制，其功能是促进伤 口愈合。Gent等人（Gent,A.N.，Hamed，G.R.，&Hung，W.J.，Adhesion of elastomer layers to an interposed layer of filler particles. The Journal of Adhesion,79(10), 905-913(2003))表明，用炭黑粒子对自粘性弹性体上粉可以将自粘合能量提高两倍。但是， 从未提及或建议纳米粒子粉末能够在两种材料(其中至少一种是水凝胶)之间充当粘合剂。 在水的存在下的粘合众所周知难以实现(Lee，Β·Ρ·，Messersmith，P.B.，Israelachvili， J.N.,&ffaite,J.H.,Mussel-Inspired Adhesives and Coatings . Annual Review of Materials Research，41,99-132(2011))〇
[0019] 仍然需要用于凝胶的胶粘溶液，其能够施加到合成性质和生物来源的凝胶上，易 于使用，廉价，能够提供具有令人满意的耐受性的粘合(至少优于凝胶的耐受性极限），并且 外观富有美感。同样理想的是，胶粘接合不应损害水凝胶的机械和渗透响应性，尤其当制造 两种水凝胶的组装件时。
[0020] 发明概述
[0021 ]本发明的目的在于至少部分减轻上述缺点。
[0022] 在说明书和权利要求书中，短语"基本由……组成"将后面的对象限制为规定的材 料或步骤以及不会实质性影响本发明的基本和新颖的特性的那些。
[0023] 本发明涉及纳米粒子作为至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间的粘合剂、或 胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途。
[0024] 本发明涉及纳米粒子组合物，其在医疗或外科手术上用作用于将一种生物组织和 至少一种其它制品粘合的(a d h e r i n g)的胶粘剂或粘合剂。
[0025] 本发明涉及纳米粒子组合物，其在医疗或外科手术上用作用于将一种生物组织和 一种第二生物组织粘合的胶粘剂或粘合剂。
[0026] 更特别地，本发明涉及纳米粒子作为粘合剂、或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生 剂、或增粘剂的用途，其中所述纳米粒子位于水凝胶与至少一种其它制品之间的界面处。
[0027] 本发明尤其涉及固体纳米粒子作为至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间的 粘合剂、或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途。
[0028] 更特别地，本发明的目的在于提供一种以简单、有效和廉价的方式将至少一种水 凝胶胶粘或粘合到相同或不同材料的至少一种其它制品上的方法。本发明的目的在于提供 一种适用于合成或天然来源的多种水凝胶的方法。本发明的方法的目的在于提供一种组装 件，其耐受外部应力，尤其是水凝胶对其它制品的粘合优于或等于该凝胶自身的耐受性极 限。通过纳米粒子获得的胶粘是令人惊讶的，因为用微米大小的粒子(如滑石)将表面上粉 提供防止自粘合的标准手段。
[0029] 优选采用纳米粒子组合物实现该目的，所述纳米粒子组合物用于将至少一种水凝 胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产 生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间的粘合，其中该纳米粒子占该 组合物的干物质重量的10至100 %。
[0030] 优选采用纳米粒子组合物实现该目的，所述纳米粒子组合物用于将至少一种水凝 胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产 生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间的粘合，其中所述纳米粒子组 合物选自粉末和纳米粒子的含水分散体、含水悬浮液或水溶液。
[0031] 根据有利的变体，本发明涉及纳米粒子的含水悬浮液或含水分散体或水溶液作为 水凝胶与另一种制品之间的粘合剂或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用 途。
[0032] 根据一个实施方案，本发明涉及纳米粒子作为水凝胶与另一种制品之间的粘合剂 或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途，其中该水凝胶与该其它制品不同 于生物组织。
[0033] 根据一个实施方案，本发明涉及纳米粒子作为水凝胶与另一种制品之间的粘合剂 或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途，其中该水凝胶与该其它制品中的 至少之一为非生物组织。
[0034] 根据一个实施方案，本发明涉及纳米粒子作为水凝胶与另一种制品之间的粘合剂 或胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途，其中该水凝胶与该其它制品中的 一种为非生物组织。所述用途是医疗用途或外科手术用途或化妆用途(cosmetic use)。
[0035] 根据一个实施方案，本发明涉及纳米粒子作为合成水凝胶与皮肤之间的粘合剂或 胶粘剂或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途。所述用途是化妆用途或皮肤病学用 途。
[0036] 根据一个实施方案，本发明涉及纳米粒子作为水凝胶与另一种制品之间的胶粘剂 或粘合促进剂或粘合产生剂、或增粘剂的用途，其中该水凝胶与该其它制品是生物组织。所 述用途是医疗用途或外科手术用途。
[0037] 此外，本发明涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用于 在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至少 一种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法包括：
[0038] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0039] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加至制品，
[0040] 并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0041] 本发明进一步涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用 于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至 少一种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法基本由以下步骤组成：
[0042] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0043] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加至制品，
[0044]并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0045] 此外，本发明涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用于 在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至少 一种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法包括：
[0046] a_在制品的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0047] b_将制品带有该纳米粒子的面施加至水凝胶，
[0048] 并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0049] 本发明进一步涉及将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用于在 至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至少一 种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法基本由以下步骤组成：
[0050] a_在制品的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0051 ] b_将制品带有该纳米粒子的面施加至水凝胶，
[0052]并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0053]本发明进一步涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用 于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至 少一种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法包括：
[0054] a-在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0055 ] a 在制品的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0056] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加至制品带有该纳米粒子的面，
[0057]并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0058]本发明进一步涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用 于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至 少一种其它制品之间的粘合的方法，其中所述方法基本由以下步骤组成：
[0059] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0060] a' -在制品的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0061] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加至制品带有该纳米粒子的面，
[0062] 并且其中在该至少一种水凝胶或该至少一种其它制品是生物组织的情况下，其是 离体组织或培养组织。
[0063] 本发明涉及用于将至少一种水凝胶与皮肤或指甲粘合或胶粘或用于在至少一种 水凝胶与皮肤或指甲之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与皮肤或指甲之间的粘合 的化妆方法，其中所述方法包括：
[0064] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物
[0065] b_将该水凝胶带有该纳米粒子的面施加至皮肤或指甲。
[0066] 本发明涉及用于将至少一种水凝胶与皮肤或指甲粘合或胶粘或用于在至少一种 水凝胶与皮肤或指甲之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与皮肤或指甲之间的粘合 的化妆方法，其中所述方法基本由以下步骤组成：
[0067] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0068] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加至皮肤或指甲。
[0069] 本发明涉及用于将至少一种水凝胶与皮肤或指甲粘合或胶粘或用于在至少一种 水凝胶与皮肤或指甲之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与皮肤或指甲之间的粘合 的化妆方法，其中所述方法包括：
[0070] a_在皮肤或指甲上施加纳米粒子组合物，
[0071 ] b_将水凝胶施加到皮肤或指甲带有该纳米粒子的部分上。
[0072] 本发明涉及用于将至少一种水凝胶与皮肤或指甲粘合或胶粘或用于在至少一种 水凝胶与皮肤或指甲之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与皮肤或指甲之间的粘合 的化妆方法，其中所述方法基本由以下步骤组成：
[0073] a_在皮肤或指甲上施加纳米粒子组合物，
[0074] b_将水凝胶施加到皮肤或指甲带有该纳米粒子的部分上。
[0075] 本发明进一步涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用 于在至少一种水凝胶与至少一种其它制品之间产生粘合或用于提高至少一种水凝胶与至 少一种其它制品之间的粘合的化妆方法，其中所述方法包括：
[0076] a_在水凝胶的至少一个面上施加纳米粒子组合物，
[0077] a'_在皮肤或指甲上施加纳米粒子组合物，
[0078] b_将水凝胶带有该纳米粒子的面施加到皮肤或指甲带有该纳米粒子的面上。
[0079] 本发明进一步涉及用于将至少一种水凝胶与至少一种其它制品粘合或胶粘或用 于在至少一