分析设备的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年1月18日提交的美国临时专利申请No. 61/754, 472的优先权， 该专利申请被转让给本发明的受让人，通过引用包含于此。
技术领域
[0003] 本发明的实施例涉及分析设备，更具体地，涉及包括接纳摄像头使能的移动电子 设备（比如智能电话机）的扩展坞的分析设备。
【背景技术】
[0004] 化验仪器能够实现生物样本和化学样本的探询，以识别样本的成分。在进行化验 之前，样本可被处理。处理后的样本或被化验物可被放入化验管中，并被置于设备的内室 中，以便进行化验，从而获得结果。化验程序可包括光、热、酶等的应用。仪器包括计算和显 示组件。计算系统控制仪器和收集的数据的处理。显示器提供测量数据的图形表示。这种 仪器系统（比如医疗诊断设备和基因检测设备）的成本和体积通常需要把生物样本运到检 测设施，以便处理和分析。这耽搁了检测结果的收到，通常耽搁几天。
[0005] 本领域中已知，核酸DNA和RNA是按照Boom法或其改进，从生物样本提取的。按照 Boom法，通过在存在蛋白质降解酶的情况下，混合生物样本和洗涤剂，使生物样本裂解和/ 或均匀。使离液剂和硅石或硅石包裹的微珠与裂解的生物样本混合。离液剂通过干扰由非 共价键力（比如氢键、范德华力和疏水相互作用）引起的大分子相互作用，破坏并使核酸的 结构变性。在存在离液剂的情况下，水从核酸的磷酸基中被除去，从而暴露磷酸基，并允许 与硅石（比如硅石或硅石包裹的微珠）疏水键合。生物样本中的蛋白质、细胞残骸和其它 物质不会键合到硅石，从而保留在溶液中。硅石微珠被清洗几次，以作去非核酸材料（比如 蛋白质、脂类、细胞成分（包括细胞分子））和存在于生物样本中的其它物质。硅石包裹的 磁性微珠可用于借助磁场或磁体，帮助分离键合到硅石覆盖层的核酸和溶液。随后通过降 低离液剂的浓度，把核酸从硅石或硅石包裹的微珠中洗提到缓冲液中。洗提缓冲液可以是 纯净水或者TrisEDTA( "TE"）缓冲液。
[0006] 聚合酶链式反应（"PCR"）是化验程序中，用于指数复制目标核酸（DNA或RNA)序 列的生化过程。PCR过程可被调整成非常专一和灵敏，允许把低复制数序列放大成可检测 量。该反应要求目标核酸序列、DNA聚合酶、引物（杂交到与目标DNA互补的目标序列的短 DNA序列）、三磷酸脱氧核苷酸（"dNTPs"）（它由聚合酶接合到复制的序列上），和包括二 阶阳离子（镁或锰离子）的缓冲溶液的组合。该反应以温度循环来进行，包括：1)解链/ 变性阶段，在该阶段中，使反应混合物达到较高温度，在所述温度下，双链DNA分离成单链； 和2)较低的退火温度，在所述退火温度下，引物附接到互补序列，聚合酶把dNPT接合到引 物的3'端，从而形成序列的互补复制。该复制随后可用作后续反应循环的模板。可以设置 另外的加热和冷却步骤，以优化该过程。PCR的高灵敏性使得可在诊断化验中，用于检测病 原体，而无备选化验方案中所需的培养。所述高灵敏性还减少假阴性。PCR的高灵敏性减小 了假阳性。
[0007] 定量实时PCR(qPCR)是放大的DNA或RNA序列的实时检测。该过程可利用嵌入染 料，当在染料结合到双链DNA之后，暴露在激发波长下时，所述染料发出荧光。另一方面，可 以使用其它化学，比如线性探针。探针化学增加另一层专一性，因为为了产生荧光，需要探 针和目标核酸序列之间的特定杂交。
[0008] 线性探针的一个例子是水解探针，它是包括在5'端的报告物染料，比如荧光团， 和在3'端的荧光淬灭剂的核酸序列。这种探针通常依赖于Taq聚合酶的5'-3'外切核酸 酶活性。5'荧光团的荧光淬灭要求淬灭剂在5'荧光团附近。在PCR循环的延展期内，聚合 酶水解5'荧光团，从淬灭剂附近除去荧光团，从而允许可以检测到来自染料的荧光。和其 它实时PCR方法中一样，作为结果的荧光信号允许PCR的指数阶段内的产物的累积的定量 测量。
[0009] 可以使用的另一种探针化学是结构化探针，比如分子信标。分子信标由与目标序 列互补的发夹环结构，和与末端互补的主干组成。末端的一端包含报告物染料，另一端包含 淬灭染料，当探针处于发夹状态时，使报告染料和淬灭染料紧密靠近。当结合到其目标时， 发夹被打开，从而使荧光团和淬灭剂分离，导致荧光增大。如果目标序列不完全匹配分子信 标序列，那么不会发生水解，从而不会出现荧光，因为在热力学上，发夹状态比水解状态更 有利。
[0010] qRT-PCR(实时定量逆转录PCR)使得能够可选地检测和测量RNA目标，比如mRNA 和RNA病毒。反应的初始循环采用逆转录从RNA模块产生DNA复制。如同常规PCR-样， DNA序列的复制随后被放大。
[0011] 个人电子设备（比如智能电话机和平板计算机）的功能正在扩展。例如，智能电 话机能够进行无线数据传输、全球位置跟踪、从前置和后置摄像头捕捉图像和视频、数据处 理、数据存储（包括图像存储）、数据显示、时间和日期跟踪、以及加速度测量。
[0012] 智能电话机已和医疗设备一起用于数据收集和分析。例如，California的San Francisco的AliveCor,Inc.提供具有能够实现心电图（ECG)的内置心脏监视器的iPhone 4、4S和5外壳。iPhoneECG可被消费者用于临床诊断和用于兽医应用。可从Germany的 Frankfurt的Sanofi-AventisGroupe获得的iBGStar(R)提供插入iPhone底部中的糖尿 病患者用葡萄糖计。Washington的Redmond的Mobisante,Inc.研发了一种手持式具有智能 电话机功能的超声成像设备。California的SanFrancisco的CellScope,Inc.研发一种 用于远程诊断耳朵状况，比如小儿耳朵感染的具有智能电话机功能的耳镜。可从Singapore 的Zensorium获得的Tinke监视脉搏、呼吸和血氧水平。iPhone应用还显示脉搏、呼吸和血 氧测量结果，以及与用户的健身和健康相关的综合分数。
【发明内容】
[0013] 按照本发明的实施例，分析设备包括分析单元和临时或永久支持摄像头使能的移 动电子设备的扩展坞或坞站。扩展坞或坞站是可附接到分析单元的外部部分的支持物，可 以是分析单元的壳体的一部分，或者可在分析单元内部。扩展坞和/或分析单元具有窗口， 所述窗口被布置成当移动电子设备被保持在扩展坞中时，使摄像头使能的移动电子设备上 的摄像头（比如后置摄像头）对准所述窗口，以便捕捉分析单元内部内的图像。保持待分 析的被分析物的化验管被支撑在分析单元内。化验管被布置在分析单元内，以致当移动电 子设备由扩展坞支撑时，移动电子设备能够捕捉化验管内的被分析物的图像。化验管被支 撑在可控制的化验室中，所述化验室允许样本在图像捕捉之前，受到反应条件，比如加热和 冷却。反应条件的施加可在移动电子设备的至少部分控制之下由分析设备实现。摄像头使 能的移动电子设备可以是智能电话机、平板计算机或iPod?，或者包括至少一个摄像头的 其它智能设备。反应条件可限定识别目标核酸序列，比如目标病毒或细菌的核酸序列的存 在的PCR程序。
[0014] 在一个实施例中，样本加热器被置于壳体内，以加热化验管和化验管内的被化验 物。加热器可以是包括朝着化验管吹热空气的风扇的热空气加热器。在另一个例子中，加 热器是利用电阻加热，并限定一个或多个凹槽，以分别支撑一个或多个化验管的加热块。在 另一个例子中，为每个化验管设置单独的加热块。在这个例子中，可为每个加热块设置单独 的电阻加热器。对于每个加热块，也可设置单独的温度传感器。可以设置风扇或送风机，以 使加热块冷却。
[0015]另外在壳体内，布置光源，以激发被分析物的成分。可为例如各个化验管设置相应 的光源。可以设置相应的导光管，以把激发光从各个光源传送到各个化验管。上面说明的 一个或多个加热块限定相对于相应凹槽的开口，以允许利用激发光激发各个被化验物，和 利用移动电子设备的摄像头对各个被化验物成像。例如，当被化验物接受反应条件时增大 的荧光（它可被记录在由移动电子设备的摄像头捕捉的图像中）指示被化验物中的目标核 酸序列的存在，和样本中的目标的初始浓度或数量。
[0016] 在分析设备中设置诸如微控制器或微处理器之类的处理设备，以控制一个或多个 加热块的加热和风扇的状态（例如，开/关和风扇速度），监视温度传感器，从移动电子设备 接收信息和/或指令，和/或向移动电子设备提供信息。加热块、电阻加热器、温度传感器和 /或光源可以是可表面安装的组件，所述组件被表面安装到电路板，比如处理设备被安装其 上的电路板。
[0017] 在壳体内，也可设置数据交换电子设备，比如无线通信电子设备和/或电触点，以 使来自移动电子设备的命令可被传送给壳体内的组件。
[0018] 按照本发明的另一个实施例，公开一种进行样本化验的方法，包括把包含被化验 物的化验管放置在分析设备内。从摄像头使能的移动电子设备提供信号，以使设备对化验 混合物容器加以反应条件，比如温度循环。移动电子设备可由附接到分析设备或者是分析 设备的一部分的扩展坞支撑。摄像头使能的移动电子设备上的摄像头（比如后置摄像头） 捕捉壳体内的被化验物的一个或多个图像。图像可捕捉目标核酸的荧光，所述荧光指示被 化验物中的目标核酸序列的存在。图像随后可被处理，从而生成数据集。数据集可被保存在 摄像头使能的移动电子设备上的电子存储器中，并由移动电子设备分析，或者经例如网络， 传送给其它设备。例如，数据集可被无线传送给另一个设备。
[0019] 移动电子设备也可捕捉或生成其它数据，以与图像相联系。例如，摄像头还可检测 化验管是否被正确放置和/或充满，盖子的过早开启，和其它可能的问题。可从摄像头使能 的移动电子设备生成时间戳或其它相关数据，比如位置，分析设备的加速度，温度，测试协 议等。可利用移动电子设备中的加速计或陀螺仪传感器确定的分析设备的加速度可用于化 验程序的质量控制（QC)，以判定由于化验管中的被化验物的移位，智能电话机和/或分析 设备是否掉落，被颠倒或者受到碰撞，这会干扰测试结果。如果存在问题，移动电子设备可 向用户提供报警或系统检查。在移动电子设备在扩展坞中时，摄像头使能的电子设备上的 前置摄像头也可用于捕捉进行化验程序的用户的图像，或者扫描样本容器，或试剂上的标 签，以和收集的数据一起保存被化验物信息。化验程序可以是例如PCR。
[0020] 按照本发明的一个实施例，公开一种分析设备，包括设备壳体和设备壳体上的坞 站。坞站被配置成接纳摄像头使能的移动电子设备。可控制的化验室在所述壳体内，被配 置成支撑包含待分析的被化验物的至少一个化验管。分析设备还包括处理设备，所述处理 设备被配置成与移动电子设备通信，控制化验管的至少一个条件。壳体和坞站至少之一限 定窗口，所述窗口被布置成以致当摄像头使能的移动电子设备被接纳在坞站中时，移动电 子设备上的摄像头被布置成通过所述窗口捕捉图像。
[0021 ] 按照本发明的另一个实施例，公开一种分析设备，包括设备壳体、在壳体内的电路 板和表面安装到电路板上的处理设备。可表面安装的加热块限定接纳化验管的凹槽，以及 第一和第二开口。加热块被表面安装到电路板上。可表面安装的电阻加热器与加热块热接 触地被表面安装到电路板上，以便在处理设备的控制下对加热块加热。风扇被布置，以便在 处理设备的控制下，把空气吹到加热块上，以冷却加热块。布置光源，以在处理设备的控制 下，通过第一开口，使化验管的成分暴露在激发光之下。光源可以是也被表面安装到电路板 上的可表面安装的光源。坞站可连接到壳体，或者是壳体的一部分，以保持摄像头使能的移 动电子设备，其中当摄像头使能的移动电子设备被放入坞站中时，设备上的摄像头被布置 成允许通过加热块中的第二开口捕捉所述至少一个化验管的至少一部分的图像。
[0022] 第一和第二实施例还可包括由扩展坞支撑的摄像头使能的移动电子设备。移动电 子设备可被配置成通过向分析设备的处理设备提供信息和/或指令，比如通过控制加热单 元、冷却单元和/或光源的操作来控制至