用于微流体用途的低弹性膜的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本公开整体涉及用于在微型分析装置中使用的微型阀、微型泵和其它气动流体元 件所用的隔膜技术，并且涉及它们的制造方法。
【背景技术】
[0002] 微型分析盒已经越来越多地被用作诊断分析装置。Wilding名下的美国专利 US5304487描述的装置包括形成在可重复使用的硅衬底上的"中等尺度"的通道和腔室，在 其中加注有来自于盒外注射泵的流体试剂。对于机载流体的操纵和控制考虑得很少。然 而，实际的商业应用已经在朝着"可消耗的"盒也就是用后可弃、一次性使用的"采样-反馈 (sample-to-answer)"盒的方向发展，这种盒是自成一体（self-contained)的，以便用于 特定的分析装置或分析仪器所需的所有试剂。
[0003] 用于操纵流体的微型装置包括例如活塞驱动装置这样的机械液压系统、例如电动 泵和阀装置这样的电动液压系统以及气动液压系统。在这些系统中，具有气动致动器和控 制表面的系统已被证实在控制微小尺度的流体流动方面尤为实用。
[0004] 由受让人Micronics有限公司（华盛顿州Redmond市）制造的具有气动接口的流 体装置就是一种公知的类型。利用MICROFLCXW?系统的气动控制器实现微流体通 道中的流体流动的控制，所述MICROFLOW?气动控制器根据可编程的阀逻辑操作 塑料盒中的微型阀。隔膜分隔盒的气动侧和液压侧；即，阀隔膜是用于将气动控制脉冲转换 成使流体开始流动和停止流动的转换元件。通过逐层装配层压件而形成盒，其中，通道和腔 室被密封在覆盖的叠层之间。以这种方式，形成复杂的流体回路。
[0005] 为了通过常规的制造方法形成流体回路，将弹性材料层作为层压件夹持在本体层 之间，并且气动和液压的通道和腔室在弹性层的任一侧上形成在并置层中，以使得由隔膜 层分隔盒的气动工作区和液压工作区。对于这种方法而言，由聚氨酯、聚酰亚胺和PDMS(聚 二甲基硅氧烷）形成的隔膜尤为优选。
[0006] 例如需要用微型泵元件实现流体微型回路技术的最大利益，所述流体微型回路技 术例如在诊断以及更一般地在生命科学中获得了大量应用。由隔膜驱动的泵因为缺少了机 械密封件和润滑剂及其清洁的特性而是有利的。
[0007] 尽管Wilding(例如在美国专利US5304487和US5498392中）一般性地提示了 微型泵，但是自身公开的内容不足以实现流体微型回路式的泵和阀。Wilding引用了Van Lintel[1988,"APiezoelectricMicropumpBasedonMicromachiningofSilicon''， SensorsandActuators，15:153-167]，其中涉及基于娃的微电子机械（MEMS)结构。然而， 硅已知具有非常高的杨氏模量（约IOOGPa);因此，硅隔膜泵通常具有非常低的压缩比e， 所述压缩比e由以下的公式定义：
[0008] e= (AV+V〇)/V〇
[0009] 其中，AV是冲程容积且Vtl是死区容积也就是在喷射冲程期间不能从增压室置换 的流体的体积。因此，不利地，这些装置在用于液体时可能无法在操作中自吸。
[0010] 关于硅质隔膜泵的代表性技术包括美国专利US5759014、US6390791和 US7749444。对于美国专利US7832429中的刚性聚合物隔膜构件而言并且更一般地在隔膜 构件因机械强度而抵抗变形的情况下会出现类似的问题。
[0011] 因为弹性体隔膜材料的更大的置换量以及在流体操作中提供了自吸优点的更高 的压缩比，所以弹性体隔膜材料获得了更多的关注。例如，聚二甲基硅氧烷（PDMS)和硅树 脂可以用作隔膜材料。也已经在使用乳胶橡胶和非晶态聚氨酯。遵循胡克定律（Hooke's Law)的弹性体材料的优点在于隔膜在松弛状态下会恢复其原始形状，但是这仅对某些应用 有利，并且可能与降低的耐化学性和增加的渗透性有关。
[0012] 关于微型阀的代表性技术包括美国专利US4304257C257阀），其中，柔软的具有 弹性的聚氨酯片材被夹持在形成于硬质丙烯酸树脂本体中的流动通道上。通过致动活塞打 开和关闭两个非连续的流动通道之间的流体路径，所述活塞使片材的一部分机械屈曲。片 材上的遮盖动作与阀的打开相关联；阀的关闭与弹簧使具有弹性的片材返回到关闭位置相 关联。片材通过螺线管操作的杆而在两个位置之间机械屈曲，所述螺线管操作的杆在阀座 上具有附接到片材的嵌入式附接件，以使得在关闭时片材接触阀座并且将片材拉入到阀座 上的孔中以打开阀。
[0013] 根据美国专利US4848722的教导，'257阀具有若干缺点。除了机械螺线管操作 的精度以及需要微调之外，膜承受大的应力且存在永久拉伸的风险（即，永久变形或者超 过其屈服点）。凭借用于膜的凹形接触表面，最大化密封区域，但是不利地，必须在流体开始 流动之前填充阀腔的非零且有效的容积。
[0014] 在过期的美国专利US484722C722阀）中，压力源或真空源用于将挠性片材（例 如双轴向取向的聚对苯二甲酸乙二酯（BoPET))推送到停流位置和打开位置，在所述停流 位置，由阀座中的通道（3,4)形成的孔闭合，在所述打开位置，孔用于使流体汇合。当阀关 闭时，片材（8)接触阀座的阶梯面（图9:62)。片材被粘合到阀的气动侧。
[0015] 美国专利US4869282描述了一种微型机械阀，所述微型机械阀具有夹在形成阀腔 的两个刚性层之间的隔膜层。隔膜层由聚酰亚胺形成并且通过在控制回路中施加的气动压 力而挠曲，以关闭阀。隔膜的运动是受限的，由此避免过分拉紧聚酰亚胺层。
[0016] 过期的美国专利US5660370C370阀）描述了一种阀（图1:1)，所述阀具有挠性 隔膜（2)和由刚性层形成的平坦阀座，在所述平坦阀座中形成有两个孔，每个孔均限定了 开向下方的层中的流体通道（3、4)的开口，其中，各个孔由阀底梁（valvesill)分隔开。隔 膜由聚氨酯或硅树脂制成。通过气动地操作隔膜而打开阀（5)。为了避免片材被拉伸超过 其屈服点的趋势，使用平坦的阀座来最小化隔膜运动的所需范围。这也减小了阀的死区体 积。
[0017]YSI有限公司名下的美国专利US5932799中可见类似结构，该专利教导的流体 微型回路分析仪具有：多个聚酰亚胺层，其优选地为无需使用粘合剂而直接接合在一起的 KAPTON?,膜；和气动致动的挠性隔膜构件，其用于控制流体流动。
[0018] 2002年10月17日公开的Micronics有限公司名下的PCT专利公报W02002/081934 描述了一种层压阀，所述层压阀具有弹性体隔膜。这些被称作"花生管（peanutvalve)"的 阀允许流体在负压作用下流过阀底梁并且当施以正压时关闭。有利地，阀腔由波纹状的腰 部形成，以便最小化死区容积。
[0019]Mathies名下的美国专利US7445926描述了一种层压件，其中，挠性隔膜层夹在硬 质衬底之间。气动通道和流体通道形成在隔膜层的相对侧上（参见本专利文献的附图1)， 以使隔膜是主动阀构件。公开的隔膜材料是254微米的PDMS膜。阀体通常是例如玻璃这 样的固体。
[0020] Montagu名下的美国专利申请US2006/027852和US2011/0207621描述了一种用于 生物测定分析的流体盒。所述盒包括限定了流动通道的模制本体。示出了乳胶隔膜和密封 隔膜泵（参见本专利文献的附图5)。"回转弹性隔膜泵"的构件（3)作为预成形的子组件 被插入到盒中并且可购得（ThomasPumps，Model1101miniaturecompressor，威斯康辛 州的Sheboygan市，53081)。使用步进马达机械地致动阀。因此，阀的缺点在于为了准确操 作，需要进行灵敏和精细的调节。
[0021] 已知其它的弹性体阀和泵的构造。硅树脂阀构造的示例包括美国专利US5443890、 US6793753、US6951632和US8104514,所有的这些专利都给出了用于形成阀和泵的软刻蚀 工艺（参见美国专利US7695683和US8104497)。PDMS可以用于形成隔膜和泵体。乳胶橡 胶和非晶态聚氨酯已经被用作隔膜材料，但是对于某些应用而言耐化学性可能不足。
[0022] 先前尚未出现过这样的隔膜构件：所述隔膜构件具有韧性、抗溶解并且能够成形 为原位屈服性（yield-in-place)隔膜。有利地，抗溶解的隔膜应用在泵和阀中，并且用于 替换例如聚氨酯这样的弹性体隔膜，从而允许使用例如乙醇、甲酰胺和二甲亚砜这样的溶 剂，例如以用于降低在PCR期间所要求的操作温度，所述抗溶解的隔膜屈服以形成预定形 的隔膜构件，所述泵和阀用于泵送颗粒物悬浊液，例如聚氨酯这样的弹性体隔膜可能会在 暴露于腐蚀性物质、共沸物或溶剂时发生泄漏。原位屈服性隔膜使泵冲程的喷射量增加，从 而导致更快速的回路响应并且提高了颗粒物溶液（例如粒料浆）的流量。尽管已经实现了 一些工艺，但是对于改进微型分析盒的隔膜构造仍然存在需求，并且特别是对于能够应用 于微型回路元件的工艺仍然存在需求。本发明提供了这些方面和相关方面的优点。
【发明内容】
[0023] 为了提高例如阀或泵这样的微型流体回路元件的操作效率和操作速度，希望由第 一状态改变为第二状态所需的功最小。回路元件的优选类型是由隔膜操作。气动控制的隔 膜分隔气动子腔和液压子腔并且作用于包含在液压子腔中的流体。隔膜"网（web)"是用作 两个子腔之间的屏障的薄膜，从而将气动压力动态地转变成流体运动或停滞。在第一状态 下，隔膜网处于子腔之间的第一位置，在第二状态下，隔膜网从第一位置移位并且占据第二 位置。通常，第一位置近似符合液压子腔的内表面，第二位置近似符合气动子腔的第二内表 面，并且通过施加力，隔膜可以在两个位置或两种状态之间可逆地转换。
[0024] 不幸的是，现有的微流体隔膜通常本身是弹性体并且需要克服相当大的弹性阻力 以从第一状态改变为第二状态。因此，希望减小从一种状态改变为另一种状态所需的功。我 们已经发明了一种新型屏障，其具有大体为零的用于从第一状态改变为第二状态的功。这 是通过使用具有近似为零的弹性体性质且表面积远大于微型腔的网来实现的，其中网密封 到所述微型腔。最优选地，隔膜网的表面积近似于子腔的内表面积，或者如果子腔非对称， 则网的表面积近似于子腔中的较大子腔的内表面积。因此，隔膜网是具有低弹性的能运动 的膜，以用于分隔微流体回路元件的液压子腔和气动子腔，其中，膜的面积大于微型腔的最 大横截面积。
[0025] 腊的件质
[0026] 希望用于在这些微流体盒中使用的网是一种膜，所述膜不具有明显的弹性并且与 目标微型腔的一个子腔的内表面积大体匹配，优选地，与微型腔中的较大子腔的内表面积 大体匹配。最优选地，膜只需要很小的功或者不需要做功即可从一种状态转变为另一种状 态。膜理想地处于松弛状态，直到施加的控制压力通过反转膜的位置而将膜驱动至微流体 腔的一侧或者另一侧为止。优选地，膜也可以描述为针对减小面积的状态具有近似为零的 回复力或者零回复力。最优选地，膜是低弹性膜或者无弹性膜，其不能有效地自恢复成表面 积近似于腔的横截面积的形式，并且所述膜在没有显著过压或负压的情况下大体匹配子腔 的内表面积。使用表面积匹配内表面的无弹性膜实现了若干有利的和新颖的特性。
[0027] 使用低弹性膜或无弹性膜作为微流体部件使得能够制造具有有利特征的阀、泵和 微流体构件。要注意的是，通过使用低弹性膜或无弹性膜，当膜从微型腔的一侧运动到另一 侧时，不需要克服弹性膜的回复力。这就减小了产生的力，原因在于气动控制仅需要克服膜 和流体的惯性，而不需要克服膜的弹性弹簧力以及膜与流体的惯性之和。这就使膜能够在 一侧和另一侧之间（例如从阀的打开状态到关闭状态）更加快速地循环和/或以减小的压 力循环或者既能在一侧和另一侧之间更加快速地循环又能以减小的压力循环。
[0028] 制诰
[0029] 能够通过多种方法形成微流体组件中的屈服的膜。在组装微流体盒之后能够通过 施加足以拉伸膜超过其屈服点的压力或者利用机械压力机将膜拉伸到微流体组件的腔中 来形成膜，或者能够在组装之前通过使用冲头和冲模、例如通过批量预拉伸隔膜网的工艺 来拉伸膜。根据膜和制造工艺，可能需要利用这些工艺中的一种或者多种来形成膜。在通 常的制造之后，某些膜屈曲，但是在它们的运动范围内基本没有弹性。通过使用适当的冲模 和成形工艺，这些膜能够成形为与目标微流体腔互补的形状。例如，本领域中已知的是加热 的真空冲模能够用于将膜拉伸成肉眼可见的泡，所述肉眼可见的泡具有大体圆柱状。通过 使用适当的冲模，可以在膜与第一微流体组件对齐之前在微流体冲模上拉伸膜，随后将膜 连续地接合至所述第一微流体组件。通过使用连续的卷到卷工艺，可以实现显著的节省时 间和节约制造成本。
[0030] 为了通过原位屈服工艺生成膜，组装的膜的表面积和微型腔的至少一个部分的面 积的比率使得在将压差施加到芯片时，迫使膜匹配腔的内表面积并且拉伸膜超过其屈服 点。该工艺可以在盒组装期间或者在组装之后完成，此时作为制造工艺的一部分或者通过 微流体盒的初始操作，膜可以屈服。某些膜例如SARANEX?能够以相对较低的压差原 位屈服。为了使其它的膜屈服，可能需要提供另外的外部压力，以确保所需的屈服压力不会 致使微流体组件出现机械故障。
[0031] 膜也可以在制造期间原位屈服。这可以通过上述的压差方法来完成。可选地，能 够通过机械装置产生屈服。例如，能够使用冲头和部分组装的微流体盒。膜能够结合到微 流体组件的一侧。在结合膜之后，冲模能够被机械压入到膜中，从而将膜驱动到下方的空隙 中。可选地，膜可以扩展到冲模中，并且扩展的膜随后被转移到微型腔的空隙中。通过选择 适当的冲模和压力，能够将膜拉伸成无弹性状态。对于某些膜而言，可能需要在升高温度的 条件下实施机械拉伸。对于膜和制造速度的某些选择而言，可能需要在组装步骤之前形成 已屈服的膜。这可以通过使用适当的模具或者冲模以在更大的承载膜中形成拉伸膜的互补 模式来完成。可能有利的是在转移到微流体子组件时从承载膜上切掉所得到的拉伸膜部 分。这可以通过利用冲模吻切或者通过利用激光膜切割器选择性地切割来完成。
[0032] 膜也可以在组装之前屈服。在此情况下，组装工艺需要聚集足够多的无弹性膜以 加衬所需目标腔的表面积。这可以通过使用冲头和冲模的组合或者通过使膜真空成形或加 压成形到冲模中来完成，其中，冲模的尺寸与目标微型腔类似。随后，膜能够定位在微流体 子组件上并且通过压力的适当变化而转移无弹性膜。本领域技术人员能够认识到，可能有 利的是在工艺中插入制造步骤，例如将膜和周边转移到粘合层，利用热量、压力或溶剂结合 未聚集的膜，将粘合剂施加到未聚集的材料，切割周边以产生用于屈服膜的可结合区域或 者其组合。
[0033] 当在盒组装之前使膜屈服时，可能会使用可能对微流体芯片有害的制造条件。具 体地，出于制造方面的原因，可能需要使用加压或热处理步骤，所述加压或热处理步骤可能 与微流体组件或者其中的试剂不相配。通过在微流体组件以外实施屈服工艺，能够使用组 装芯片时相对无法达到的压力和温度的组合。这就允许使用例如聚氨酯这样的聚合物，所 述聚合物具有优化的工艺条件，所述优化的工艺条件超过了适用于塑料微流体盒的