一种血液重金属吸附剂及其制备方法和血液灌流器的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医学材料领域，涉及一种血液重金属吸附剂及其制备方法和血液灌流器。
【背景技术】
[0002]重金属元素是指比密度大于5g/cm2的金属元素如铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)、铬(Cr)、砷(As)、铊(Ta)等，它们广泛存在于地壳，机体仅有极低的浓度。大气、土壤、和水中的重金属，即使微量，也可以引起所有的有机体发生严重问题。近10多年来，随着中国工业化的不断加速，涉及重金属排放的行业越来越多，过量的重金属离子排放造成环境污染，通过生物迀移、组织浓缩、生物富集和生物放大作用，处于生物链末端的人类的健康必然受到重金属污染的严重威胁。因此，重金属污染已经成为威胁人类健康的重大问题之一。1931年日本富山县“痛痛病”事件是世界有名的公害事件之一，这是由于长期接触受到镉污染的水源和食物导致的慢性镉中毒，至1972年患病人数258人，死亡128人，所以“痛痛病”事件是全人类认识重金属污染的重大警示。近年来，中国陆续发生多起严重的重金属污染事件，如2005年广东韶关北江水域镉污染事件，2009年湖南双峰县铬污染事件，2010年广东韶关铊污染事件，2012年广西柳州龙江镉污染事件以及西北地区地下水铅污染造成周边群众群体性血铅超标事件等，重金属污染已使国民健康受到严重危害，造成了多起不同程度的群体性中毒事件。同时，冶炼、化工等行业的从业者，由于长期暴露在含重金属的环境中，重金属中毒成为这些行业常见的职业病，职业工人职业健康水平也受到严重威胁。
[0003]铅、镉、汞等重金属元素是人体的非必需微量元素，可与许多组织器官结合发挥复杂而严重的毒性作用，对于哺乳动物细胞微量重金属也可能是致命的损伤，并且具有累积损害作用。机体摄入重金属元素，细胞不能区分其为生理性微量元素或毒性重金属元素，例如镉和铅均是哺乳动物致命性的重金属元素，它们可以在转运和代谢途径的起始阶段和早期阶段替代和模拟机体必需微量元素，却不能介导紧随其后的生命活动功能，导致毒性作用。重金属通过酶抑制、抗氧化代谢损伤、氧化应激以及自由基形成等机制产生很多机体不利影响，导致DNA损伤、脂质过氧化、蛋白质巯基消耗(如谷胱甘肽)等。重金属毒性主要表现如下:急性铅中毒可导致中枢神经系统障碍，红细胞生成抑制引起贫血，急性肝、肾功能损害等；慢性铅中毒可导致恶性肿瘤，慢性肾损害，神经系统疾病，消化道症状(腹胀、铅绞痛、便秘等)，以及儿童智力障碍和行为异常等；急性镉中毒表现为急性呼吸系统损伤，急性肝、肾功能损害；慢性镉中毒可引起癌症，慢性肾损害，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺气肿、纤维化以及骨骼损伤(日本首次报道称作“痛痛病”，一种骨软化和骨质疏松的结合)等。铅和镉还可以模拟钙和锌在物种的位点，并结合钙调蛋白、蛋白激酶C (PKC)和突触蛋白，干扰人体内酶系统等。急性汞中毒可导致中枢神经系统功能障碍，呼吸系统损伤，急性肝、肾功能损害；慢性汞中毒可出现慢性肺损伤，慢性肾脏病，神经系统疾病以及儿童智力障碍和行为异常，金属汞还是致敏源，可以引起接触性湿瘆，而且汞合金填充剂可产生口腔黏膜扁平等机体损伤。
[0004]目前，重金属中毒的药物治疗以螯合剂为主，螯合剂是重金属主要的天然解毒剂。重金属与螯合剂结合是依赖螯合剂与组织的亲和力。螯合剂影响组织中金属的移动，部分螯合剂进入循环，经肾脏尿液排泌、肝脏胆汁排泌、肝肠循环再吸收和肾脏重吸收。螯合剂有水溶性和脂溶性，水溶性在血液中转运，肾脏排泌，而脂溶性螯合剂表现为细胞膜渗透(包括神经系统)，并螯合细胞内金属元素，脂溶性螯合剂通过胆汁排泌。螯合剂主要有二巯基丁二酸(DMSA )、二巯基苯磺酸钠(DMPS )、依地酸二钠钙(CaNa2EDTA )、青霉胺、二巯基丙醇(BAL)、金属硫蛋白口服液等。DMSA在人类以半胱氨酸二硫键混合物广泛存在。血浆中大部分DMSA蛋白结合(95%主要是白蛋白)，小部分游离存在。DMSA绝大多数以DMSA-半胱氨酸-二硫键偶联物形式，以尿液排泌为主。DMSA促进尿砷、铅、甲基汞以及无机汞排泌，以及动物脑铅和脑汞的清除，也有报道行连续性透析清除甲基汞DMSA复合物。必需金属元素如锌、铁、钙、镁的排泄低于CaNa2EDTA。不良反应是皮肤粘膜出瘆和中毒性表皮坏死，需停药。DMPS 口服吸收约39%，高于DMSA，溶解性相对稳定，因此，DMPS静脉用药多于DMSA。DMPS快速转化为二硫化物形式，主要以无环或有环二硫化螯合物自尿液排泌，静脉用药半衰期约20小时，一部分经胆汁排泌。DMPS加强尿砷、镉、铅、甲基汞以及无机汞的排泌。DMPS激发试验明显增加铜、砷、锌和镁的排泌，DMPS治疗前后需替代补充必需金属元素。比较二巯基化合物螯合剂的效应，DMSA清除甲基汞，包括脑部，而DMPS并不能影响脑部重金属。小鼠实验中镉的清除DMSA比DMPS有效。CaNa2EDTA机体不能代谢，主要通过尿液排泌。临床试验显示CaNa2EDTA可使汞排出增加。总体上CaNa2EDTA较DMSA或DMPS更容易丢失必需矿物质。青霉胺结合铜，用于治疗wilson病，可以螯合砷、镉、铅和汞，但是不作为药物选择，动物体内清除甲基汞的作用差于DMSA与DMPS，尤其是不能影响脑汞水平。BAL首次作为砷神经毒性的解毒剂，是油剂，仅能肌肉注射(有局部疼痛)，治疗窗口窄，过敏反应危重，已被DMSA和DMPS替代。加拿大毒理专家指出螯合剂治疗优选上，DMPS或DMSA用于砷中毒，EDTA+BAL或青霉胺作为镉中毒的二线用药。DMSA 口服治疗铅中毒，(EDTA+BAL可能治疗急性暴露);DMSA或DMPS (BAL治疗急性暴露)治疗汞中毒。螯合剂原理大多是通过药物中含有的-SH、-C00H、-NH2等基团与重金属结合，形成稳定的水溶性络合物，通过尿液排出体夕卜。而这些治疗手段普遍存在治疗周期长、治疗不彻底、毒副作用相对较大，而且，重金属由非神经组织如肾脏、肝脏移出至神经系统的再分布，重金属在骨骼和软组织中不能被动员，进入血流，再次发挥毒性效应，螯合剂进入机体可引起必需金属元素和重金属离子的转移，加重症状，在没有补充矿物质元素情况下，DMSA增加许多元素的排泄，尤其是锌，锌缺乏影响儿童神经认知，甚至使用EDTA 二钠因低钙导致心脏骤停等缺点。因此，积极的螯合剂治疗不能有效治疗急性重症重金属中毒。而针对群体性重金属中毒事件危害广泛，急性重症重金属中毒发病急，病情重，变化快，治疗不及时常常危及生命等特点，需要探索新型高效、选择性治疗方法，积极快速有效地救治重金属中毒是抢救至关重要的环节之一，对重金属中毒的预后有重要影响。
[0005]血液灌流(Hemoperfus1n HP)是目前应用最多的一种血液净化疗法。HP是血液通过含吸附颗粒的装置，使血液中物质被吸附清除的方法。研宄证实，对脂溶性高、易与蛋白结合的药物和毒物，HP的清除效果明显优于HD (Hemodialysis，血液透析)，这也是抢救严重药物和毒物中毒时首选的血液灌流的主要原因。另外，因某些中毒导致急性肾衰或在原有肾衰竭的基础上又发生急性药物中毒时，血液灌流和血液透析两者可以联合应用，这样既可达到血液透析清除水分和尿毒症毒素，纠正电解质和酸碱紊乱的效果，也可达到清除特殊毒物的目的。HP常用的吸附剂包括活性炭、树脂、碳化树脂以及修饰后的离子型吸附剂和免疫吸附剂等。活性炭是多孔性、高比表面积的广谱吸附剂，孔径分布宽、空隙率高，能吸附多种化合物，如肌酐、尿酸、胍类以及中分子物质等，尤其对小分子的外源性药物和毒物，如巴比妥、安定等安眠药类，其清除率很高，但是对尿素、钠钾、氯、磷、氢离子和水等无清除作用。活性炭特点是吸附速度快、吸附容量高、但是活性炭的吸附选择性低、机械强度差。经过白蛋白火棉胶包裹活性炭制成微胶囊，使吸附剂表面更加光滑，这样既提高了吸附剂的血液相容性，又防止了炭微粒的脱落，而包裹后的活性炭吸附性能无明显改变。吸附树脂是一种具有大孔结构和极大表面积不溶解的坚硬球状聚合物，对有机大分子有较大吸附能力。其骨架结构主要有苯乙烯、丙烯酸酯、异丁烯等，骨架不同的树脂的极性也不同，通常分为非极性、中等极性和极性三类。天然改性高分子吸附剂主要包括琼脂糖、纤维素和壳聚糖3种。琼脂糖呈高亲水性、高度多孔性、含较多的可活性羟基、不与生物大分子发生非特异性吸附特点，可作为亲和吸附介质，用于血液净化。纤维素具有较强的亲水性，球性纤维素基质具有几何形状规则、吸水性强、非特异性吸附低、孔径和孔隙率大、机械性稳定和化学反应性高，适合作为吸附剂。壳聚糖是一种天然的生物高分子线形多糖。具有良好的生物相容性、血液相容性和安全性，同时含有羟基和氨基，便于活化和偶联，受到广泛关注。但是上述吸附材料多为大颗粒多孔材料，相比纳米材料，其比表面积小，表面接枝的活性基团相对较少，同时都不具有特异选择性吸附性能，容易导致人体内微量元素与毒