异长叶烷基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细有机合成技术和药物合成技术领域，设及异长叶烷基喀晚类化合 物，具体设及异长叶烷基喀晚类化合物及其制备方法和抗肝癌应用。
【背景技术】
[0002] 喀晚类化合物广泛存在于自然界，如横胺喀晚、己比妥、维生素 Bl等，在生命活动 中，喀晚类化合物发挥着巨大的作用，是遗传密码的主要成分。喀晚类化合物在农业上可作 为杀虫剂、杀菌剂、除草剂等，由于其高效、低毒、广谱和作用方式独特，已成为农药创制研 究中一个十分活跃的领域。在医药领域，喀晚类化合物主要集中在抗肿瘤和抗病毒两个方 面，包括十分重要的抗乙肝病毒药物和抗HIV药物，在治疗其它疾病方面，喀晚类化合物也 有不俗表现。在农业领域，美国Dow公司于20世纪八十年代中后期开发的化合物哇蛾酸对害 蛾类均表现较高活性，对棉红蜘蛛卵和能动型蛾24小时LC50为2.8mg/L和2.3mg/L，对相枯 树、苹果树红蜘蛛也有较好的防治效果，持效期长且对天敌安全。Pees等发现了部分5-苯基 取代的2-(氯基）喀晚类化合物具有良好的杀菌或抑菌活性，其中对苹果黑星菌具有100% 的杀菌效果，对水稻稻攝病菌也有75%~89%防效(用量为200mg/L)。由美国杜邦公司研制 的横酷脈类除草剂讽喀晚横隆是通过抑制植物的乙酷乳酸合成酶，阻止支链氨基酸的生物 合成，从而抑制细胞分裂。植物分生组织经讽喀晚横隆处理后敏感的禾本科和阔叶杂草停 止生长，然后稱绿、斑枯，直至全株死亡。在医药领域，盐酸特拉挫嗦能降低外周血管阻力， 用于治疗良性前列腺增生症和高血压;盐酸尼莫司汀可用于治疗脑瘤、肺癌、胃癌、结肠癌、 食管癌、恶性淋己瘤和白血病等。
【发明内容】
[0003] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供异长叶烷基喀晚类 化合物，满足药物使用需求。本发明的另一目的是提供一种上述异长叶烷基喀晚类化合物 的制备方法，W异长叶烧酬为原料，合成了异长叶烷基喀晚类化合物。本发明还有一目的是 提供一种上述异长叶烷基喀晚类化合物的应用。
[0004] 技术方案:为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0005] 异长叶烷基喀晚类化合物，结构式为：
[0006]
式中：Ar为对氯苯基、对氣苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对二甲氨基苯 基。
[000引异长叶烷基喀晚类化合物3a~3f的具体名称和结构式如下：
[0009] 化合物 3a: 4-(4 ' -氯苯基)-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亚 甲基桥苯并-2-哇挫嘟胺，结构式如下：
[0010]
[0011] )-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亚 甲基巧 ]下：
[0012]
[0013] 甲基-4-对甲苯基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亚甲基 桥苯并
[0014]
[0015] 苯基）-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6， 9-亚甲 訂勾式如下：
[0016]
[0017] 甲基-4-苯基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亚甲基桥苯 并-2-P
[001 引
[0019]化合物3f: 4-(4 '-二甲氨基苯基)-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-亚甲基桥苯并-2-哇挫嘟胺，其结构式如下：
[0020]
[0021 ]异长叶烷基喀晚类化合物的合成方法，步骤如下：
[0022] 1)采用异长叶烧酬1为起始原料，用叔下醇钟作为催化剂，与芳香醒进行径醒缩 合，得到到7-芳亚甲基异长叶烧酬类化合物Ua~2f)，具体反应式为：
[0023]
[0024] 2) W合成的7-芳亚甲基异长叶烧酬Ua~2f)在碱性催化剂的作用下，与盐酸脈进 行环化反应，制得新型异长叶烷基-2-氨基喀晚类化合物(3a~3f)。
[0025]
12 7-芳亚甲基异长叶烧酬类化合物的具体合成方法为：将22g异长叶烧酬、叔下醇 300mL、2.Sg叔下醇钟和0.1mol芳香醒依次加入配有揽拌器、溫度计和回流冷凝器的500ml =口烧瓶中，揽拌均匀，回流反应1~化左右至异长叶烧酬转化率达95% W上。反应液减压 蒸馈回收叔下醇后，加入蒸馈水并用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用蒸馈水和饱和食盐 水洗至中性，经无水NasSCk干燥、过滤、浓缩后得到黄色液体粗产物，再用乙醇溶解，冷却后 放入冰箱，重结晶，得7-芳亚甲基异长叶烧酬类化合物2a~2f。 2 异长叶烷基化挫类化合物的具体合成方法为:在配有溫度计、回流冷凝器、SOmL = 口烧瓶中，依次加入7-芳亚甲基异长叶烧酬类化合物、盐酸脈和叔下醇，揽拌并加热至一定 溫度后加入一定量催化剂进行反应，反应结束后，减压回收叔下醇，剩余物加入一定量的乙 酸乙醋溶解，用蒸馈水洗涂至中性，再用饱和食盐水洗涂一次，再用无水硫酸钢干燥，回收 乙酸乙醋后得到粗产物。粗产物经乙醇-乙酸溶剂体系进行重结晶，得到异长叶烷基化挫类 化合物(3a~3f)。
[0028] 异长叶烷基喀晚类化合物在制备抗癌药物中的应用。
[0029] 所述的癌细胞为肝癌细胞。
[0030] 有益效果:与现有技术相比，本发明的优点有：1)利用可再生资源长叶締的衍生物 异长叶烧酬为原料制备新型的异长叶烷基喀晚类化合物，提供了一种合成异长叶烷基类喀 晚类化合物的方法。2)异长叶烷基喀晚类化合物对肝癌细胞化epG2)的具有很好的抑制作 用。3)为设计新型含氮杂环化合物及构效关系的分析，提供了一定的理论依据，拓展我国松 节油的深加工与综合利用渠道。
【具体实施方式】
[0031 ]下面结合具体实施案例对该发明进一步说明。
[0032] 实施例1
[0033] 1)7-芳亚甲基异长叶焼剛类化合物Ua~2f)的制备：
[0034]
[0035]
[0036] 通法:将2?异长叶烧酬、叔下醇300血、2.?叔下醇钟和0.1mol芳香醒依次加入配 有揽拌器、溫度计和回流冷凝器的SOOmLS口烧瓶中，揽拌均匀，回流反应1~化左右至异长 叶烧酬转化率达95% W上。反应液减压蒸馈回收叔下醇后，加入蒸馈水并用乙酸乙醋萃取3 次，合并的有机相用蒸馈水和饱和食盐水洗至中性，经无水化2S04干燥、过滤、浓缩后得到 黄色液体粗产物，再用乙醇溶解，冷却后放入冰箱，重结晶，得7-芳亚甲基异长叶烧酬类化 合物2a~2f。
[0037] 2)异长叶烷基化挫类化合物(3a~3f)的制备：
[00；3 引
[0039]通法:在配有溫度计、回流冷凝器、50-mLS口烧瓶中，依次加入7-芳亚甲基异长叶 烧酬类化合物巧mmol)、盐酸脈(20mmol)和叔下醇(60mL)，揽拌并加热至一定溫度后加入催 化剂(5mmol)进行反应，反应结束后，减压回收叔下醇，剩余物加入一定量的乙酸乙醋溶解， 用蒸馈水洗涂至中性，再用饱和食盐水洗涂一次，再用无水硫酸钢干燥，回收乙酸乙醋后得 到粗产物。粗产物经乙醇-乙酸溶剂体系进行重结晶，得到异长叶烷基化挫类化合物(3a~ 3f)。
[0040] 化合物(3a)产品表征：白色絮状晶体，得率为87.8%，产率为64.0%，m. P. 235.6~ 236.2°C;IRKBr)v:3505,3317,3195(VN-H，NH2)，2964(Vasc-H，Ol3)，2869(Vsc-H，ai3)，1622 (Vc=N)，1549( Sn-h，N此），1491，1456( Vc=C,苯环C = C环伸缩振动），1369( Vc-N)，1207，1087 (TC-H，苯环C-H面内弯曲振动），834 (TC-H，对二取代苯环C-H面外弯曲振动）；Ih NMR(600MHz， DMS0-d6)Sppm:0.59(s，3H，），0.75(s，3H)，0.94(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.18(d，J = 9.8Hz，lH)，1.32(s，3H)，1.46~1.52(m，lH)，1.58~1.64(m，lH)，1.71(d，J = 3.7Hz，lH)， 1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.00(d，J=15.7Hz，lH)，2.19(s，lH)，2.79(d，J = 15.7Hz，lH)，6.18(s，2H，NH2)，7.51(d，J = 8.5Hz，2H)，7.58(d，J = 8.5Hz，2H);Uc 醒R (150MHz，CDCl3)Sppm: 22.92,24.78,25.43,25.88,28.38,30.11,32.70,37.25,39.47， 44.42,48.01,55.29,57.94,116.14,128.40,130.34,134.93,137.05,160.20,164.93， 170.09;MS(70eV)m/z(%):382(M+，31),381(97),380(18),366(19),352(33),326(13)，299 (100) ,282( 10) ,258( 17) ,232(5) ,207(5) ,179(2) ,147(6) ,115(5) ,91(6) ,55(8)。
[0041 ] 化合物（3b)产品表征：无色透明晶体，为86.5%，收率为62.5%，m.P.228.7~ 229.4°C; IR(邸r)V::3486,3272,3149(vn-h，NH2)，2957(vas c-H，C出），2872(vs c-H，C出），1616 (vc=N)，1554(?-H，N出），1511，1454(vc=c，苯环C = C环伸缩振动），1378(vc-N)，1226(Tc-H，苯环 C-H面内弯曲振动），844 (Tc-H，对二取代苯环C-H面外弯曲振动）；Ih NMR(600MHz，DMSO-ds) 5 ppm:0.59(s，3H，），0.75(s，3H)，0.94(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.19(d，J = 9.5Hz，lH)， 1.32(s，3H)，1.46~1.51(m，lH)，1.58~1.64(m，lH)，1.71(d，J = 3.0Hz，lH)，1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.01(d，J=15.7Hz，lH)，2.19(s，lH)，2.80(d，J=15.7Hz， lH)，6.15(s，2H，N此），7.25~7.29(m，2H)，7.60~7.62(m，2H);Uc匪Ra50MHz，CDCl3)5 ppm:22.93，24.80，25.45，25.88，28.38，30.15，32.72，37.28，39.58，44.42，48.07，55. ：M， 58.Ol，115.17,116.11,130.87,134.78,160.28,162.27,163.92,165.13,170.02;MS(70eV) m/z(%):365(1% 100),364(18),350(18),336(32),310(11),283(97),266(11),242(15), 216(5),198(2),159(3),115(3),91(5) ,55(6)。
[0042] 化合物(3c)产品表征:无色透明晶体，得率为88.2%，收率为53.2%，m.P.207.1~ 208. (TC; IR化化）V :3507，3314,3197( vn-h，NH2)，2963(vas c-h，CH3)，2868(Vs c-h，CH3)，1623 (vc=N)，1550(?-H，N出），1457(vc=c，苯环C = C环伸缩振动），1374(vc-N)，1206，1177(Tc-H，苯环 C-H面内弯曲振动），818 (Tc-H，对二取代苯环C-H面外弯曲振动）；Ih NMR(600MHz，DMSO-ds) 5 ppm:0.58(s，3H，），0.75(s，3H)，0.93(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.18(d，J = 9.Wz，lH)， 1.32(s，3H)，1.46~1.52(m，lH)，1.58~1.63(m，lH)，1.71(d，J = 3.甜z，lH)，1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.04(d，J=15.7Hz，lH)，2.18(s，lH)，2.3