蒎烷基吡唑类化合物及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属有机合成和药物合成技术领域，设及羡烷基化挫类化合物及其合成方法 与应用。
【背景技术】
[0002] 化挫环是一类非常重要的含氮杂环化合物。自从发现了具有止痛、抗炎、退热作用 的安替化嘟(Antipyrine)和可抑制植物生长的2-化挫-5-酬，化挫类化合物便引起了药物 学家和有机化学家的广泛关注，并在医药、农药等领域发挥重要的作用。
[0003] 化挫类农药包括除草剂、杀虫剂、杀蛾剂、杀菌剂和植物生长调节剂等。1947年，瑞 ±汽己-嘉吉公司研制的氨基甲酸化挫醋类杀虫剂化虫威，成为最早的化挫类杀虫剂，随后 相继推出了异索威和敌蛹威。1992年，由法国罗纳-普朗克公司研发的化挫型类杀虫剂锐劲 特被批准在我国的水稻、蔬菜中开展大田杀虫药效试验，试验发现该杀虫剂可有效地消杀 多种害虫，且对某些已对杀虫剂产生耐药性的害虫也有优良的防治效果，在农作物及植物 保护方面起着重要的作用。
[0004] 化挫类化合物在医药领域的研究和开发也一直受到人们的广泛关注，具有良好生 物活性的化挫类化合物更是屡见不鲜。由美国Searle制药厂研发的塞来西布是全球第一个 环氧化酶-2-(C0X-2)抑制剂，通过特异性地抑制C0X-2酶活性来阻止炎性前列腺素类物质 的合成和聚积，可达到抗炎、镇痛及退热作用，可有效地治疗风湿性、类风湿性关节炎及骨 关节炎。塞来西布在缓解疼痛的同时，可W避免W往的非酱体抗炎药带来的严重的胃肠道 副作用。Dvorak等用1,3-二幾基化合物与阱类化合物发生环化缩合反应时，由于阱类物质 在进攻两个幾基C = O时无先后顺序之分，所W可生成不同异构体的混合物，得到1，3,4,5-位取代基不同的化挫类衍生物的同分异构体。化化aiA等用简单的a, 0-不饱和酬与水合阱 回流反应数小时后，合成出化挫嘟类衍生物，不进行分离就再直接氧化得到1-位无取代的 化挫类化合物。JohnRegan等通过0-幾基氯化合物为底物，先与苯阱发生关环反应得到5-氨 基化挫化合物，再与异氯酸醋加成得到5-氨基芳环脈化挫衍生物。0-羡締是脂松节油的主 要成分之一，其氧化衍生物诺羡酬是合成许多生物活性的重要中间体。
【发明内容】
[0005] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供羡烷基化挫类化合 物W及羡烷基化挫酷胺衍生物，使其能够满足杀菌抑菌活性需求。本发明的另一目的在于 提供上述化合物的合成方法。本发明还有一目的是提供上述化合物的应用。
[0006] 技术方案:为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0007] 羡烷基化挫类化合物为6，6-二甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氨-5，7-桥亚甲基吗階， 结构式为：
[000引
[0009] 所述的的羡烷基化挫类化合物的合成方法，包括W下步骤：
[0010] 1)诺羡酬与苯甲醒进行径醒缩合，得到3-苯亚甲基诺羡酬；
[0011] 2)3-苯亚甲基诺羡酬与水合阱进行缩合环化，得到化挫嘟中间体，化挫嘟中间体 经二氯二氯基苯酿(孤Q)氧化芳构化，得到6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-桥亚甲 基吗階。
[0012] 所述的6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-桥亚甲基吗I挫的合成方法，具体 包括W下步骤：
[0013] 1)将0.1mol诺羡酬、0.1~0.2mol苯甲醒、0.1~1. Omol化OH和150~300mL蒸馈水 依次加入配有揽拌器、溫度计和回流冷凝器的=口烧瓶中，在氮气保护下在0~l〇〇°C范围 内进行反应；
[0014] 2)反应物用0.5~1.化乙酸乙醋萃取3次，合并萃取液，用蒸馈水洗涂至中性，然后 再用饱和食盐水洗涂1次，有机相用无水硫酸钢干燥去水份;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶 剂，得到3-苯亚甲基诺羡酬粗产物；
[0015] 3)3-苯亚甲基诺羡酬粗产物在丙酬-乙醇溶剂中进行重结晶，得到精制3-苯亚甲 基诺羡酬；
[0016] 4)将0.OlSmol 3-苯亚甲基诺羡酬、0.075~0.09mol水合阱和80~160血乙醇依次 加入配有揽拌器和回流冷凝器的单口烧瓶中，回流反应12h，用GC跟踪检测，直到3-苯亚甲 基诺羡酬转化率达到95 %后停止反应；
[0017] 5)加入10~20mL乙腊，在80~120°C旋干，除去乙醇和过量的水合阱，得到粘稠状 物质；依次加入90mL干燥的1，4-二氧六环、3.75g孤Q，揽拌并加热，回流反应化；
[0018] 6)反应液冷却至室溫，加入45mL浓度为20 %K0H水溶液、90mL二氯甲烧，室溫揽拌 0.化后，再用二氯甲烧萃取，合并的有机相用去离子水洗涂至中性;经无水硫酸钢干燥、过 滤、浓缩后得到油状初产物，采用硅胶色谱柱纯化，得到6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四 氨-5,7-桥亚甲基吗I挫。
[0019] 所述的羡烷基化挫类化合物的酷胺衍生物，为2-(6^ ,6/-二甲基-3/-对氣苯基-少，5/ ,6/，7/-四氨-5/，7/-桥亚甲基-吗I挫-2/-基）乙酷胺，结构式为：
[0020]
12 所述的羡烷基化挫类化合物酷胺衍生物的合成方法，包括W下步骤： 2 1)诺羡酬与对氣苯甲醒进行径醒缩合，得到3-对氣苯亚甲基诺羡酬；
[0023] 2)3-对氣苯亚甲基诺羡酬与水合阱进行缩合环化，得到化挫嘟中间体，化挫嘟中 间体经二氯二氯基苯酿(DDQ)氧化芳构化，得到6,6-二甲基-3-对氣苯基-45,6,7-四氨-5， 7-桥亚甲基吗I挫。
[0024] 3)在碱性条件下，6，6-二甲基-3-对氣苯基-45，6，7-四氨-5，7-桥亚甲基吗階与2-氯乙酷胺进行烷基化，得到羡烷基化挫酷胺衍生物2-(6/ ,6/-二甲基-3/-对氣苯基-少，5/， 6' ,7'-四氨-5' ,7'-桥亚甲基-吗階-2'-基）乙酷胺。
[0025] 所述的羡烷基化挫酷胺衍生物的合成方法，具体过程如下：
[0026] 1)将0.1 mo 1诺羡酬、0.1~0.2mo 1对氣苯甲醒、0.1~1. Omo 1化OH和150~300mL蒸 馈水依次加入配有揽拌器、溫度计和回流冷凝器的=口烧瓶中，在氮气保护下在0~l〇〇°C 范围内进行反应；
[0027] 2)反应物用0.5~1.化乙酸乙醋萃取3次，合并萃取液，用蒸馈水洗涂至中性，然后 再用饱和食盐水洗涂1次，有机相用无水硫酸钢干燥去水份;过滤去除干燥剂后浓缩回收溶 剂，得到3-对氣苯亚甲基诺羡酬粗产物；
[00%] 3)3-对氣苯亚甲基诺羡酬粗产物在丙酬-乙醇溶剂中进行重结晶，得到精制3-对 氣苯亚甲基诺羡酬；
[0029] 4)将0.015mol 3-对氣苯亚甲基诺羡酬、0.075~0.09mol水合阱和80~160mL乙醇 依次加入配有揽拌器和回流冷凝器的单口烧瓶中，回流反应12h，用GC跟踪检测，直到3-对 氣苯亚甲基诺羡酬转化率达到95 %后停止反应；
[0030] 5)加入10~20mL乙腊，在80~120°C旋干，除去乙醇和过量的水合阱，得到粘稠状 物质；依次加入90mL干燥的1，4-二氧六环、3.75g孤Q，揽拌并加热，回流反应化；
[0031] 6)反应液冷却至室溫，加入45mL浓度为20 % KOH水溶液、90mL二氯甲烧，室溫揽拌 0.化后，再用二氯甲烧萃取，合并的有机相用去离子水洗涂至中性;经无水硫酸钢干燥、过 滤、浓缩后得到油状初产物，采用硅胶色谱柱纯化，得到6,6-二甲基-3-对氣苯基-45,6,7-四氨-5,7-桥亚甲基吗I挫；
[0032] 7)25mL DMF、6,6-二甲基-3-对氣苯基-45,6,7-四氨-5,7-桥亚甲基吗|挫2.56邑， Imo 1 /L乙醇钢醇溶液1 OmL，0.014mo 1的2-氯乙酷胺DMF溶液1 OmL，依次加入配有揽拌器、溫 度计和回流冷凝器的=口烧瓶中，回流反应24~4她；
[0033] 8)反应液经过滤、旋蒸除去DMF后，加入乙酸乙醋，用蒸馈水和饱和食盐水洗至中 性，用无水硫酸钢干燥，过滤后回收溶剂，粗产物经重结晶，得到2-(6^ ,6/-二甲基-3/-对氣 苯基-少，5/ ,6/ ,7/-四氨-5/ ,7/-桥亚甲基-吗I挫-2/-基）乙酷胺。
[0034] 所述的羡烷基化挫类化合物在制备杀虫剂或抑菌剂中的应用。
[0035] 所述的羡烷基化挫类化合物酷胺衍生物在制备杀虫剂或抑菌剂中的应用。
[0036] 有益效果：与现有技术相比，本发明利用天然可再生资源0-羡締的氧化产物诺羡 酬为原料，制备出新型的羡烷基化挫类化合物及其酷胺衍生物，该类化合物在杀虫农药或 杀菌剂中的具有广泛的用途，拓展松节油的应用领域，提高松节油的利用价值。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合具体实施例进一步阐明本发明。
[003引实施例16，6-二甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氨-5，7-桥亚甲基吗階(化合物I)的制备
[0039] 1)3-苯亚甲基诺羡酬的制备：
[0040] 在配有溫度计、揽拌器和回流冷凝器的IOOmLS口烧瓶中，依次加入0.Olmol诺羡 酬，30mL蒸馈水或乙醇或叔下醇，0.15mol化OH或乙醇钢或叔下醇钟和0.012mol苯甲醒，加 热至回流反应8~2地，至诺羡酬转化率达95% W上(GC跟踪检测）。反应液冷却后，加入饱和 食盐水，采用乙酸乙醋萃取3次(20mLX3)，合并的有机相用蒸馈水饱和食盐水洗至中性，经 无水NasS化干燥、过滤、浓缩后得到黄色固体粗产物，再用丙酬和少量乙醇溶解均匀，静置结 晶，得到3-苯亚甲基诺羡酬类化合物无色透明晶体，纯度为98.2 % (GC)。
[0041 ] 2)6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-桥亚甲基吗階的制备：