一种氨苄西林的药物组合物及其抗肿瘤作用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，设及氨节西林的新用途，具体设及一种氨节西林的药 物组合物及其抗肿瘤的医药用途。
【背景技术】
[0002] 氨节西林为半合成的广谱青霉素，其游离酸含3分子结晶水，供口服用；其钢盐供 注射用。对革兰阳性菌的作用与青霉素 G近似，对绿色链球菌和肠球菌的作用较优，对其他 菌的作用则较差。对耐青霉素 G的金黄色葡萄球菌无效。革兰阴性菌中淋球菌、脑膜炎球菌、 流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒副伤寒杆菌、频疾杆菌、奇异变形杆菌、布氏杆菌等 对本品敏感，但易产生耐药性。肺炎杆菌、吗I噪阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌对本品不敏感。 正常人空腹口服0.5g或Ig，血清浓度2小时达峰值，分别为5.化g/ml和7.化g/ml。肌内注射 0.5g，血清浓度于0.5~1小时达峰值，约为12iig/ml。体内分布广，在主要脏器中均可达有效 治疗浓度。在胆汁中的浓度高于血清浓度数倍。透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透 膜量明显增加。在疲液中浓度低。进入体内的药物，有80% W原形由尿排泄，tl/2<l小时。
[0003] 癌症是人类健康的主要杀手。在当前社会，经济物质飞速发展，空气环境污染日趋 严重，快节奏日常生活状态使不良生活习惯越来越突出，多种致癌因素较前增加，运些均导 致了癌症的发病率越来越高，人类遭受的健康危害越来越严重。在2012年，中国癌症调查现 状显示，每隔6分钟就有一人被诊断为癌症，每一天大约有8550人被诊断为癌症患者。大部 分癌症在被发现时已经处于晚期，或已发生了转移，很多均错失了手术机会，或根本无法耐 受放化疗治疗，故寻找新的治疗方法非常重要。中药或中药提取物或天然合成药物有其安 全、有效、低毒等优点使其在抗肿瘤药物中成为一个重要的发展战略。
[0004] 肺癌仍为目前中国W及全球发病率最高的癌症。抗肺癌血管生成分子祀向药物如 吉非替尼、厄洛替尼等药物的研制成功及应用于临床，使肺腺癌的治疗提高到一个新的高 度，也明显提高了非小细胞肺癌患者的生存期。由于肿瘤的血管生成是肿瘤生长和转移的 前提条件，因此，抑制肿瘤的血管生成，可W起到很好的阻止肿瘤生长和转移扩散的作用。 抗血管生成治疗是比较有前途的抗癌策略，已被誉为继手术、放疗、化疗之后治疗癌症的第 四种方法。机体的血管形成可分为血管发生和血管生成两种方式，统称为血管新生。血管发 生是指源于胚胎时期的循环内皮祖细胞化PC)，从骨髓中动员出来，促进血管内皮细胞整合 到肿瘤组织内，促进血管生成运一过程。而血管生成是指源于已存在的毛细血管W及毛细 血管后微静脉，W出芽的方式形成新的新生血管运一过程。肿瘤的血管生成机制十分复杂， 是由许多细胞因子W及许多种细胞共同参与的动态的、协调的过程。其中，内皮细胞的增殖 和迁移，是开始形成血管芽维形的基础。而通过药物阻断血管内皮细胞的增殖和迁移，已被 认为是抑制肿瘤血管生成的主要机制。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种氨节西林的药物组合物，该药物组合物中含有氨节西 林和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，氨节西林和该天然产物可W协同抗肿 瘤。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得W实现的：
[0007] -种具有下述结构式的化合物(I)，
[000引
[0009] -种氨节西林的药物组合物，包括氨节西林、如上所述的化合物（I)和药学上可W 接受的载体。
[0010] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含W下操作步骤：（a)将干燥的款冬花粉碎， 用80 %乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水饱和的 正下醇萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中正下 醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10 %乙醇洗脱9个柱体积，再用75 %乙醇洗脱12个柱 体积，收集75 %洗脱液，减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中75 %乙醇洗脱浓缩 物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得 到4个组分；（d)步骤(C)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1 的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相 硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集13~15个柱体积洗脱液，洗 脱液减压浓缩得到化合物(I)。
[0011] 如上所述的化合物(I)在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0012] 如上所述的氨节西林的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[001引本发明的优点：
[0014] 本发明提供的氨节西林的药物组合物中含有氨节西林和一种从草本中分离得到 的结构新颖的天然产物，氨节西林和该天然产物单独作用时，抗肿瘤效果一般;二者联合作 用时，抗肿瘤显著提高，可W开发成抗肿瘤的药物。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
[0016] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0017] 试剂来源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲烧为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0018] 分离方法：（a)将干燥的款冬花(2kg)粉碎，用80%乙醇热回流提取，合并提取液， 浓缩至无醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水饱和的正下醇萃取，分别得到石油酸萃取物、 乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中正下醇萃取物用DlOl型大孔树脂除杂，先 用10%乙醇洗脱9个柱体积，再用75%乙醇洗脱12个柱体积，收集75%洗脱液，减压浓缩得 75%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比 为60:1 (12个柱体积）、30:1 (10个柱体积）、15:1 (10个柱体积)和8:1 (8个柱体积)的二氯甲 烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤(C)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比 为20:1 (6个柱体积）、15:1 (8个柱体积)和10:1 (8个柱体积)的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到 3个组分；（e)步骤（d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为 72 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (355mg，HPLC归一化纯度大于98%)。
[0019] 结构确证：白色粉末状物，皿-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 301.2031，结合核磁特征 可得分子式为C2地28〇2，不饱和度为7。核磁共振氨谱数据如(ppm，CDC13，500MHz):H-2(1.56， m)，H-3a.24，m)，H-3a.89，m)，H-4a.l5，dd，J = 7.1，14.甜z)，H-4(2.04，m)，H-5a.91， m)，H-7(1.33，dt，J = 2.2，13.0Hz)，H-7(1.72，m)，H-8(1.67，ddd，J = 2.0,6.6，15.8Hz)，H-8 (2.36，m)，H-12(2.47，d，J=17.4Hz)，H-12(2.59，d，J=17.4Hz)，H-14(2.27，dd，J = 8.8， 11.4Hz)，H-15(1.30，ddJ = 8.8，13.6Hz)，H-15(1.81，m)，H-16(0.84，s)，H-17(1.01，s)，H-18a.03，d，J = 7.細z)，H-19a.41，s)，H-20(9.92，s);核磁共振碳谱数据Sc(ppm，CDCl3， 125MHz)：44.3(Ca-C),42.6(CH,2-C),25.2(CH2,3-C),24.9(CH2,4-C),29.2(CH, 5-0,49.7 (C，6-C)，32.8(CH2,7-C)，21.4(CH2,8-C)，151.7(C，9-C)，163.7(C，10-C)，199.2(C，11-C)， 59.6(afe，12-C)，41.2(C，13-C)，52.3(CH，14-C)，26.5(ai2，15-C)，25.4(ai3，16-C)，22.3 (C 出，17-C)，20.4(C 出，18-C)，22.9(C 出，19-〇，192.4(邸，20-〇。红外波谱表明该化合物含 有幾基（1752cm-i)与醒基（1658cm-i)基团。i 3C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包 括四个甲基Sc25.4,22.3,20.4,22.9;六个亚甲基Sc25.2,24.9,32.8,21.4,59.6,26.5;四个 次甲基(一个醒基）Sc42.6,29.2,52.3,192.4; W及六个季碳(两个締控碳，一个幾基碳)S c44.3，49.7，151.7，163.7，199.2，41.2; W上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四 环结构。核磁数据表明该化合物含有一个a，e-不饱和幾基[扣151.7(C-9)，163.7(C-10)， 199.2(C-ll)]，一个醒基[?9.92aH，s，H-20);Scl92.4(C-20)]。HMBC谱中此-7与C-巧口C-14,出-8 与 C-9 和 〇10，此-12 与 C-11，出-16 与 C-l、C-2、C-