一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑（posaconazo 1 e ) CAS : 17 1228-49-2，化学名为 4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2, 4-二氟苯基）-5-(1，2,4_ 三唑-1-基甲基）氧杂戊 环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]_1，2, 4-三 唑-3-酮；结构式如下式I所示：
[0003] 泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是由先灵葆雅公司开发的第二代三唑类抗真菌药 物，于2005年10月25日在欧洲首次上市，美国FDA于2009年9月15日批注口服混悬剂， 2013年11月25日批准缓释片剂，注射剂也已获得FDA优先审评，其开发和应用日益普及， 用于受侵袭性真菌感染的成年患者的治疗，尤其对那些难治预的和忍受不了其他常用的抗 真菌剂的患者有特别的疗效。其抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双 极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有 强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢 子菌病等)也有效。具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛、较长的半 衰期以及较好的耐受性和疗效。
[0004] 授权公告号为CN1057089C的中国专利最早公开了泊沙康唑的具体结构。
[0005] W02013042138公开了泊沙康唑的制备方法，采用将化合物II通过使用含钯（Pd) 的催化剂催化脱苄基反应制备泊沙康唑； TO2011158248公开了化合物II在金属催化剂(如含钯（Pd)的催化剂）和氢源以及有 机酸存在条件下脱去苄基以制备泊沙康唑的方法； CN101824009A公开了化合物II的制备方法，以及由化合物II在Pd/C催化下，加入甲 酸反应，脱去苄基，最后制备得到泊沙康唑的方法； W02009141837A公开了化合物II在矿物质酸和贵金属催化，以及氢气加压条件下脱去 苄基，制备泊沙康唑的方法； 另外，W02011158248以及美国专利US5714490等都报导了由化合物II脱苄基制备泊 沙康唑的方法； 这些报导的合成方法中都使用了贵金属，如含钯（Pd)的催化剂。利用此法制备泊沙 康唑时，由于需要在高压下催化加氢反应，对反应设备的要求很高，操作繁琐复杂，而且安 全隐患很大，且催化剂的物料成本也很高，生产中也不方便监控，不利于工业生产。并且利 用钯（Pd)催化制备的产品，其中的重金属含量，尤其是钯（Pd)含量，难以控制，尤其对于泊 沙康唑注射剂剂型，钯（Pd)含量需要控制在lppm以内。采用以上方法，为了控制重金属含 量，增加了工艺控制的难度，而且也很难确保产品能够符合各种剂型原料药的质量标准，不 利于将原料药广泛地应用于不同剂型的制剂产品。
[0006] 目前急需要提供一种制备方法简单，收率高，质量可控的泊沙康唑的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种不需要用贵金属催化剂在常压下就能脱去苄基，反应结束后通 过简单后处理就能有效除去氯化苄等基因杂质，制备得到高纯度和高收率的泊沙康唑的方 法。
[0008] 为达到上述目的，本发明提供了以下技术方案： 一种制备泊沙康唑的方法，所述方法包括以下步骤：
1) 将化合物Π 直接与浓盐酸反应； 2) 反应结束后，反应液用水稀释，在酸性条件下用水不溶性有机溶剂萃取，收集水 相； 3) 向水相加入水不溶性有机溶剂，然后用碱性水溶液调节pH至5~8,萃取，收集有机 相； 4) 将有机相浓缩，结晶得到泊沙康唑。
[0009] 进一步的，步骤4)有机相浓缩后，用乙醇溶解，然后加入活性炭脱色除杂，过滤，再 向滤液中加入水搅拌回流，冷却析晶，过滤，得到粗品I ;其中乙醇用量为化合物II的疒30 倍（v/w)，向滤液中加入水的体积是乙醇体积的1/6~1/15 ;进一步的优选，乙醇用量为化合 物II的9倍（v/w)，向滤液中加入水的体积是乙醇体积的1/9。
[0010] 进一步的，优选将粗品I用乙醇/水的混合溶液进行重结晶，得到泊沙康唑纯品。 其中，所述乙醇/水的体积比为6~15:1，优选9:1 ;粗品I与乙醇/水混合溶液的重量体积 比为 1:7~15 (w/v)，优选 10:1 (w/v)。
[0011] 其中，步骤1)化合物II直接与浓盐酸反应的温度为20°c ~100°C，优选温度为 60。。~65。。。
[0012] 步骤2)所述水不溶性有机溶剂为二氯甲烷、甲苯，乙酸乙酯，叔丁基甲醚，正庚烷， 正己烷，乙醚或丁酸乙酯。
[0013] 步骤2)所述酸性条件下是指反应液加水稀释后，pH不高于3 ;例如将反应液加水 稀释1~300倍，优选所述的酸性条件是指反应液加水稀释1~20倍。
[0014] 步骤3)所述碱性水溶液包括有机碱的水溶液和无机碱的水溶液；其中，所述的无 机碱为Na0H、K0H、Na 2C03、NaHC03、KHC03或K2C0 3 ;所述有机碱为C1~C4醇的碱金属盐，C1~C4 烷基锂或C1~C4烷基氨基锂或氨水；所述的C1~C4醇的碱金属盐例如甲醇钠、乙醇钠，所述 的C1~C4烷基锂，例如，二异丙基氨基锂；进一步的，优选所述的碱性水溶液为NaOH、Κ0Η、 Na2C03、NaHC03、KHC03、K 2C03的水溶液，或者氨水。所述碱性水溶液的浓度为5%~50%，优选 20% 〇
[0015] 进一步的，优选，步骤3)用碱性水溶液调节pH至6~7。
[0016] 进一步的，优选所述的泊沙康唑纯品的HPLC纯度不低于99. 5% 更进一步的，优选，所述制备泊沙康唑的方法包括： 1) 、将化合物Π 直接与浓盐酸在60~65°C条件下反应； 2) 反应结束后，反应液用水稀释，在反应液pH不高于3的条件下，用二氯甲烷萃取两 次，收集水相； 3) 向水相加入二氯甲烷，然后用无机碱性水溶液调节pH至6~7,萃取，收集有机相； 4) 将有机相浓缩后，用乙醇溶解，加活性炭脱色除杂，然后过滤，向滤液中加入水搅拌 回流，冷却析晶，得到粗品I ; 5) 粗品I用乙醇/水混合溶液进行重结晶，得泊沙康唑纯