一种泊沙康唑的晶型vi及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于治疗和预防真菌感染的药物，更具体地说，是涉及泊沙康唑或 4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2, 4-二氟苯基）-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基）氧杂戊 环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]_1，2, 4-三 唑-3-酮的晶型VI及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备预防或治疗真菌感染的 药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑，化学名 4- [4- [4- [4- [[ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）-5- (1，2, 4-三 唑-1-基甲基）氧杂 戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基 戊-3-基]-1，2, 4-三唑-3-酮，结构式如式I所示，是一种预防或治疗真菌感染的药物，由 先灵葆雅研发的广谱类抗真菌药，商品名Noxafi。2005年12月在德国首次上市，2006年在美 国和英国等国家上市，至今在全球60多个国家或地区上市。
[0003] 分子式：C37H42F2Ns04 分子量：700. 78 泊沙康唑适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对 高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病 (graft versus host disease，GVHD)的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期 白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染 并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
[0004] 泊沙康唑的I，II和III晶型已经在专利W099/18097中进行描述和表征。晶体 形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开 发。专利W02009/147075公布了一种泊沙康唑的Y晶型及及其包含该晶型的药物组合物， 专利W02010/000668公布了一种泊沙康唑的IV晶型及其包含该晶型的药物组合物，专利 TO2011003992公布了一种泊沙康唑的II-S晶型，专利W02011/158248中公布了一种泊沙康 唑的V晶型，无定型及其制备方法，而专利W02013042138中公布了一种泊沙康唑的S晶型 及N晶型。
[0005] 对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化 学反应性、表观溶解度、溶解速率、化学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影 响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以， 药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了多种泊 沙康唑的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的泊沙康唑新晶型。
[0006] 泊沙康唑的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯 度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供一种泊沙康唑新晶型VI。
[0008] 本发明的另一个目的是提供泊沙康唑晶型VI的制备方法。
[0009] 本发明还有一个目的是提供泊沙康唑晶型VI作为有效成分，以及含有一种或多 种药学上可接受的载体的药用组合物，及其在预防或治疗真菌感染药物方面的应用。
[0010] 现结合本发明目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0011] 本发明的泊沙康唑具有下述结构式：
泊沙康唑晶型VI具有以下特征： 用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/Ka i线（λ α 1=1. 54056 )单色辐射， 40 kV，40 mA激发，其图谱具有下列衍射角（2 Θ )，晶面间距（d值）和强度（%)，2 Θ的误差 为 0.2。
[0012]
泊沙康唑晶型VI，用溴化钾（KBr)压片，测得的红外光谱具有如下的特征吸收峰： 3471cm\2967 cm\l690 cm\l616 cm\l552 cm\l512 cm\l451 cm\l271 cm\l230 cm\ll36 cm\l039 cm \944 cm\822 cm
[0013] 用于制备泊沙康唑晶型VI的泊沙康唑，可由文献W02009141837中报道的方法进 行合成，反应路线如下：
合成的泊沙康唑用丙酮精制，并经核磁共振氢谱Oh-nmr)、核磁共振碳谱（13c-nmr) 确证其化学结构（见附图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为 DMS0-i/6〇
[0014] 泊沙康唑的晶型VI是在二氯甲烷的溶液中减压浓缩结晶得到。二氯甲烷溶液的 使用量为泊沙康唑质量的5~15倍（体积-质量比，mL/g)，其中优选6~10倍。
[0015] 溶解时的温度为KT4(TC。然后减压浓缩干溶剂，即得到泊沙康唑的新晶型VI型。
[0016] 具体操作过程为： 取一定量的泊沙康唑，加入二氯甲烷溶液，搅拌溶解后，减压下浓缩干二氯甲烷，析出 固体，过滤，即得泊沙康唑晶型VI。
[0017] 然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了其特征。
[0018] 热重分析显示泊沙康唑晶型VI中不含结晶水和结晶溶剂。
[0019] 该方法制得的晶型VI纯度高，单一杂质小于0. 1% (见附图3)，达到了美国食品药 品监督管理局（FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参 数范围内，重复多个批次，重现性极好。
[0020] 本发明泊沙康唑晶型VI药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明 化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅 助剂和赋形剂结合制备成制剂。一般地，药物组合物将适于口服、胃肠外、局部用或阴道施 用，或通过吸入施用（口服或鼻内），优选通过口服、胃肠外或局部施用。
[0021 ] 口服施用的剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、口服液如糖浆剂、混悬剂、 分散体、溶液剂、乳剂、粉剂和复配用粉剂。
[0022] 胃肠外施用的剂型包括输液用溶液或乳剂、注射用溶液、混悬剂、分散体或乳剂、 预充式注射剂或复配用粉剂。
[0023] 局部使用的剂型包括吸入剂、气雾剂、透皮给药系统、贴剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、 洗剂、乳膏剂、软膏剂或栓剂。
[0024] 根据本发明的药物组合物包含活性成分的晶体形式VI和任选至少一种可药用添 加剂。可使用任何药用添加剂，只要它不会有害地影响药物组合物的性质。一般的可药用 添加剂包括载体(例如，固体载体如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和蜡；或液体载体如水、水性或优选程度较低 的非水性液体)、稀释剂、溶剂、粘合剂、增溶剂、增稠剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳 化剂、润湿剂、助悬剂、