一种制备lesinurad中间体4-环丙基-1-萘胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及药物中间体制备工艺领域，更具体地涉及一 种可以用于制备痛风治疗药物URAT1抑制剂lesinurad中间体4-环丙基-1-萘胺的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐（MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为 主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛 风患者有数千万。Lesinurad(RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制肾脏中尿 酸转运体（urate transporter 1，URAT1)而排出血液中尿酸的口服药物，最早由Valeant 的抗病毒药物RDEA806发展而来（如下式所示）。现在lesinurad的所有权属于Astra Zeneca。
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[0004] Lesinurad 的主要合成路线（W02014/008295 和 US2013345271)如下所示。其中， 上述两个专利均公开了由4-环丙基-1-硝基萘1经过催化氢化反应来制备中间体4-环丙 基-1-萘胺2。在研究中我们发现，化合物1经过催化加氢制备2会伴随有大量的副产物3 生成。副产物3和产物2极性和物化性质相似，给2的提纯带来了很大的困难。另外，该工 艺由于是催化氢化，涉及到易燃易爆的氢气和价格昂贵的金属钯的使用，因此安全性和经 济性均不理想。
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[0006] 经过大量研究，我们成功解决了化合物1在使用催化氢化工艺还原的过程中产生 副产物3的问题，并解决了上述工艺的安全性和经济性的问题。本发明公开了这种由化合 物1制备化合物2的工艺，该工艺具有不产生副产物3的优点，大大简化了化合物2的纯化， 并兼有安全性好和成本低的优点。
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【发明内容】
[0008] 本发明就是为了解决现有技术的缺点（即，化合物1在催化氢化还原制备2的过 程中伴随大量副产物3的问题，且安全性和经济性均不理想），而提供了一种回避使用氢气 和贵金属催化剂且不产生副产物3的制备工艺，该工艺具有产物纯度高、安全性好和成本 低的特点。
[0009] 本发明所述由化合物1合成化合物2的合成工艺如下：
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[0011] 本发明将化合物1还原为2所使用的还原剂为金属或者低价的盐类，在合适的溶 剂和温度下进行。其中，所述金属或者低价的盐类选自金属锌、金属铁、氯化亚锡、硫化钠 等，所述溶剂选自低级醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等，以及这些溶剂与水的混合物，所 述温度为室温到所用溶剂的回流温度。需要指出的是，有些金属盐的实际稳定存在形式是 水合物，如二水合氯化亚锡（SnCl 2 · 2H20)和九水合硫化钠（Na2S · 9H20)。在使用金属还原 剂时，往往需要加一种酸性的辅助试剂，如氯化铵。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0013] 实施例1
[0014] 21. 32g(0. lmol) 4-环丙基-1-硝基萘1溶于300mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入 7. 68g 10%的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。
[0015] 反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过 柱层析纯化，得到产物2,浅红色油状液体，13. 56g，收率74%ZH NMR(DMS0-d6,400MHz)，δ : 8. 24 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 8. 07 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 46-7. 50 (m, 1H), 7. 37-7. 41 (m, 1H), 6. 99 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 6. 59 (d, 1H, J = 8. 0Hz), 5. 52 (bs, 2H), 2. 10-2. 15 (m, 1H), 0. 89-0. 93 (m, 2H)，0· 53-0. 57 (m，2H)。
[0016] 经过1H NMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3 (见表1的汇总）。
[0017] 实施例2
[0018] 21. 32g(0. lmol) 4-环丙基-1-硝基萘1溶于1000mL无水乙醇中，室温下搅拌，加 入7. 68g 10%的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。
[0019] 反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过 柱层析纯化，得到产物2,浅红色油状液体，13. 38g，收率73%。
[0020] 经过1H NMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3。
[0021] 实施例3
[0022] 21. 32g(0. lmol) 4-环丙基-1-硝基萘1溶于200mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入 1. 07g 10%的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。
[0023] 反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过 柱层析纯化，得到产物2,浅红色油状液体，13. 01g，收率71 %。
[0024] 经过1H NMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3。
[0025] 实施例4
[0026] 21. 32g(0. lmol)4-环丙基-1-硝基萘 1、32· 69g(0. 5mol)锌粉和 26. 75g(0. 5mol) NH4C1加入由150mL THF和60mL水配成的混合溶液中，而后在回流下搅拌，直到TLC显示反 应完成（通常需要10个小时左右）。
[0027] 反应完成后，反应混合物冷却到室温，抽滤除去固体（硅藻土助滤），滤液倾倒到 500mL搅拌的冰水中，继续搅拌5分钟，用300mLX 3CH2C12萃取。合并萃取有机相，用500mL 5 %的盐水洗涤，无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析 纯化，即为2的纯品，红色液体，15. 94g，收率87%。其1H NMR与实施例1 一致。
[0028] 实施例5
[0029] 21. 32g(0. lmol)4-环丙基-1-硝基萘 1、32· 69g(0. 5mol)锌粉和 26. 75g(0. 5mol) NH4C1加入200mL无水乙醇中，而后在室温下搅拌，直到TLC显示反应完成（通常需要5个 小时左右）。
[0030] 反应完成后，反应混