分泌型IgA的使用方法
【技术领域】
[0001 ]本公开设及使用分泌型IgA(secretory IgA)治疗人类和动物中的某些炎症性病 况的方法，特别是皮炎，包括特应性皮炎和溃瘍性皮炎。
【背景技术】
[0002] 皮炎是描述皮肤炎症的总称。例如，特应性皮炎，是影响人类儿童和成人、W及动 物的痊痒的炎症性的皮肤失调。应认为，在特应性皮炎中，暴露于刺激物和过敏原包括免疫 途径和炎症性途径两者，导致皮肤损伤和痊痒。在人类中，有时将特应性皮炎称为特应性湿 疹。在婴儿中的特应性皮炎还称为婴儿湿疹，造成在随后的生活中发展出哮喘和过敏性反 应的倾向增加，一种称为特应性进行(march)的过程(progress ion)。婴儿特应性皮炎的早 期和有效的治疗可W导致在随后生活中问题的减少。
[0003] 在狗中，特应性皮炎还呈现为痊痒，通过擦伤(scratching)、W及咬（chewing)、摩 擦、或祿面部和脚来证明。在狗中的热点（hot spotS )，也称为湿性皮炎（mo i St dermatitis)，是皮肤炎症的局部点，对于狗而言其是较大的激动(agitation)源，造成狗变 得集中在痊痒点上，持续地烦扰它直至产生创伤。通常热点受到感染并且需要利用抗生素 治疗。与狗类似，猫也可能患有特应性皮炎和热点。
[0004] 溃瘍性皮炎化D)是通过溃瘍性的皮肤损伤表征的特应性皮炎的严重形式。在实验 室小鼠中，特别是巧7BL/6(B6)背景小鼠中，UD已经作为一种问题而被关注，由于针对受影 响区域稳定的溃瘍和/或极度的自身创伤的扩大，导致受影响的动物的安乐死。考虑到生产 专口的品系的实验室小鼠的成本，甚至单只实验室动物由于UD的安乐死是不可接受的结 果。
[0005] 所需要的是用于慢性炎症性失调，如皮炎的新型治疗。
【发明内容】
[0006] 在一方面，预防和/或治疗需要其的个体中的阻挡层(barrier)表面结构中的炎症 的方法，包括口服给予个体抗炎症量的分泌型IgA。
[0007] 在另一方面，预防和/或治疗巧7BL/6背景实验室小鼠中的溃瘍性皮炎的方法，包 括口服给予巧7BL/6背景实验室小鼠抗炎症量的分泌型IgA。
[000引在本文中还包括的是包含赋形剂和分泌型IgA的狗或猫的食品添加剂。
【附图说明】
[0009]图1示出了在化ISA中使用辣根过氧化酶（HRP)-结合的抗鼠科IgA卵抗体（egg ant化ody)产生的抗鼠科IgA卵抗体的特异性。将鼠科IgA连接至板，然后使用S种处理中的 一种测试板：1)仅仅皿P-结合的抗鼠科I gA卵抗体化RP:虚线），2)皿P-结合的抗鼠科I gA卵 抗体加上未标记的抗鼠科IgA卵抗体(具有竞争的HRP:实线），W及3)HRP-结合的抗鼠科IgA 卵抗体加上未标记的对照非特异性的卵抗体(具有对照抗体的HRP:短划线）。结果证实了卵 抗体对于鼠科IgA的底物是特异性的，运是由于卵抗体结合该底物并且该结合是与未标记 抗鼠科IgA卵抗体竞争而不是与对照的非特异性卵抗体竞争。
[0010] 图2示出了使用在图1中描述的包含抗鼠科IgA卵抗体的ELISA定量的对照和 SCDl-/-小鼠中的基线内腔(base 1皿inal)分泌型IgA。SCDl-/-小鼠中的内腔IgA的量统计显 著地增加。冲<0.07。
[0011] 图3示出了喂养补充有包含SIgA的粗猪类肠粘膜的半纯化的酪蛋白类饮食的 SC扩小鼠的溃瘍性皮炎(UD)评分(score)。报道的数量是每周总的UD评分/天数/动物数的 平均数。消耗粗猪类肠粘膜的小鼠从第1周至第6周的UD评分显著降低。* = P<0.05。
[0012] 图4示出了对照动物W及喂养补充有粗猪类肠粘膜的半纯化的酪蛋白类饮食的 SC扩小鼠的擦伤数据。呈现的数据是每周总的擦伤数/天数/动物数的平均数。在对照或粗 猪类肠粘膜之间不存在显著差异。
[001引图5示出了喂养补充有纯化的猪类分泌型IgA的半纯化的酪蛋白类饮食的SC扩小 鼠的UD评分。报道的数量是每周总的UD评分/天数/动物数的平均数。消耗纯化的猪类SIgA 的小鼠的UD评分显著地降低。* = P<0.0 Ol。
[0014] 图6示出了对照动物W及喂养补充有纯化的猪类分泌型IgA的半纯化的酪蛋白类 饮食的SC扩小鼠的擦伤数据。消耗纯化的猪类分泌型IgA的小鼠的擦伤显著降低。* = P< 0.03。
[0015] 根据W下详细的说明、附图、W及随附权利要求，本领域技术人员将领会并理解W 上描述的及其他的特征。
【具体实施方式】
[0016] 分泌型IgA(SIgA)是具有不同的抗原结合活性的免疫球蛋白。当SIgA从肠粘膜释 放至外部环境时，其与病原体和共生的肠道菌群、食物抗原和过敏原形成免疫复合物，从而 预防它们结合并且穿透肠粘膜。SIgA通过阻断免疫细胞-抗原相互作用而充当抗炎症分子。 事实上，SigA缺乏是最常见的人类免疫缺乏。在人类中报道的SigA缺乏的临床表现包括呼 吸道感染、胃肠失调、W及包括特应性皮炎的变应性失调。
[0017] 虽然已经存在一些增加 SIgA可能是临床有用的提议，但是至今该结果仍是非决定 性的。例如，虽然增加的内源的SIgA水平已经与降低的变应性失调相关，但是还与大量的其 他生物标志物相关，运混淆了该结果。进一步地，在儿童益生菌给予的研究中，测量到增加 的血浆IgA,然而，对于哮喘和过敏症则无效。尽管存在SIgA可能与过敏症具有一些联系的 提议，但是仍没有试验性研究表明在肠道中内源的SIgA的浓度是与皮肤失调有关系。在本 发明之前，口服给予SIgA是否可W用于治疗慢性皮肤失调如溃瘍性皮炎是未知的。在皮炎 方面，口服给予位于肠内腔中的SIgA是否将有效地结合与皮炎相关的微生物的和/或食物 抗原，预防它们泄漏至循环中并且与皮肤中的免疫细胞相互作用，是尤其未知的。通过本文 发明人已经出乎意料地表明口服给予SIgA可W用于预防和逆转溃瘍性皮炎W及其他的炎 症性病况。
[0018] 具体地，用于诱发皮炎来导致溃瘍性皮炎的小鼠模型用于研究分泌型IgA对皮炎 的影响。在运种模型中，安排半纯化的酪蛋白类饮食的硬脂酷CoA-脱氨酶(desaturase)整 体敲除小鼠（SC扩勺发展出接近100%皮炎。在一种研究中，发明人发现喂养基于诱发皮炎 的饮食的SC扩小鼠从猪类的肠内容物提取的纯化的猪类SIgA或干燥的包含SIgA的粘膜制 品导致溃瘍性皮炎发展的降低。溃瘍性皮炎的降低是剂量依赖性的。尽管100%的对照小鼠 发展出皮炎，但是仅仅5 0 %的喂养0.3 3克的SI g A / K g饮食的小鼠 W及14 %的喂养1克的 SIgA/Kg饮食的小鼠发展出皮炎。
[0019] 在另外的研究中，将已经发展出溃瘍性皮炎(通常产生对受影响的小鼠安乐死的 需要的病况)的小鼠喂养1克SIgA(或包含SIgA的粘膜，具有与1克纯的SIgA相同的LPS-结合 能力）。在所有四只具有溃瘍性皮炎的经治疗的小鼠中，溃瘍性皮炎的症状显著地降低或消 除。
[0020] 如在本文中使用的，在个体中的"阻挡层表面结构（barrier surface Struc化re)"是防止环境抗原转移至系统过程的那些细胞、分泌物、和基质。在眼、耳、皮肤、 肠、呼吸道(airway)、生殖道、和泌尿道中发现了阻挡层表面结构。SIgA是从运些阻挡层结 构分泌至环境的表面或至相关的周围环境（例如，肠内腔内容物（intestinal lumen content)和尿液）中的抗炎症性的免疫球蛋白。研究表明，一种阻挡层表面结构中的功能障 碍可W引起另一阻挡层表面结构中的炎症，运是由于在另一阻挡层表面结构处的抗原转移 和/或免疫相互作用。
[0021] 在一方面，本文中包括的是预防和/或治疗需要其的个体中的阻挡层表面结构中 的炎症的方法，包括口服给予个体抗炎症量的分泌型IgA。可W将SIgA直接地给予肠的阻挡 层表面结构，从而保护肠的阻挡层表层结构或另外的阻挡层表面结构(例如，皮肤）。可W 口 服给予分泌型IgA作为药物组合物或作为食物组合物。
[0022] 如在本文中使用的，术语个体包括人类和动物，包括非人类的哺乳动物和非哺乳 动物物种。示例性的非人类哺乳动物包括狗、猫、包括实验室动物的小鼠和大鼠、非人类的 灵长类、猪、绵羊、牛、和马。示例性的非哺乳动物物种包括具有皮炎的小鸡、火鸡、和鸭，W 及具有溃瘍性皮肤病的两栖动物和鱼。
[0023] 如在本文中使用的，术语抗炎症量是指可W预防和/或降低目标物种中的阻挡层 表面结构的炎症的口服给予的SIgA的量。术语预防炎症是指降低至少一种炎症性失调的症 状的发生率，该炎症性失调是W处于发展炎症性失调的危险中的个体中的阻挡层表面结构 的炎症表征的，即，在SIgA给予时个体没有显示炎症性失调的所有症状。例如，个体可W显 示擦伤而不能进一步地显示炎症性失调。在SIgA治疗之后，个体将表现出痊痒(痒）的最差 情况的减轻并且将防止最差结果如自身创伤和溃瘍性皮炎。在一方面，处于发展W阻挡层 表面结构的炎症伴随痊痒表征的炎症性失调的风险中的动物是巧7BL/6背景实验室小鼠、 或倾向于发展热点的狗或猫。由于巧7BL/6背景实验室小鼠 W及倾向于热点的狗/猫已知对 阻挡层表面炎症极其敏感，因此在没有可见的炎症迹象的情况下运类动物的