手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物及其应用和制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学领域，尤其是一种手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物及其应用和制备方 法。
【背景技术】
[0002] α_氨基酸作为重要天然物质，与环境和生物体相容性好，其分子不仅具有多官能 团和典型的手性中心，是合成手性药物的理想构建单元，而且氨基酸类药物具有杀菌、抗病 毒、抗肿瘤等重要的生物活性（Barrett，G. C. Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids. Chapman and Hall: London, 1985) (Seitz, T.; ffollweber, D. Substituted Valinamide Derivatives[P]· DE 4026966，1992)，尤其是含氨基酸骨架的 抗肿瘤寡肽类药物因具有分子质量小、多存在内源性靶点、极易穿透肿瘤细胞、提高免疫应 答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转移等特点而成为肿瘤治疗研究的一个新热点(Ma L, Cai Z L, Mao J F. Advances in the sources and anti-tumor mechanisms of antitumor small molecule peptides. Chem. Life, 2005, 25(2): 140-142)。同时，肽 类化合物对细胞及核酸具有很好的亲和性，将氨基酸骨架引入到抗癌药物分 子中，有利于药物到达肿瘤细胞组织内而使之更有效地发挥作用。另一方面，硫脲类化 合物具有杀菌、消炎、抗病毒、抗HIV、抗肿瘤等广泛的生物活性，其分子设计、合成方法和生 物活性研究一直是药物研究的热点（袁立丽.硫脲衍生物的研究进展.合肥师范学院学 报，2008，26, 98-101)。由于手性药物因具有技术含量高、疗效好、副作用小等特点也成 为当今国内外新药创制的重要方向之一，其中手性硫脲类化合物不仅在分子识别，手性有 机催化合成等领域有高度的对映选择性，而且还对艾滋病毒、肿瘤等表现出显著不同的活 性差异（Venkatachalam, T. K. ; Mao C. ; Uckun, F. M. Effect of stereochemistry on the anti-HIV activity of chiral thiourea compounds. Bioorg. Med. Chem.2004, 12(15), 4275-4284) (Venkatachalam, T. K.; Vassilev, A. 0.; Uckun, F. M. Stereochemistry as a determinant of the anti-leukemic potency of halopyridyl and thiazolyl thiourea compounds. Lett. Drug Design Discovery, 2007, 4, 318-326) (Manjula, S. N. Synthesis and antitumor activity of optically active thiourea and their 2-aminobenzothiazole derivatives: A novel class of anticancer agents. Eur. J. Med Chem·,2009, 44, 2923-2929)。其主要原因 是手性硫脲分子中官能团硫脲键易于与底物通过氢键结合而发生拟生物的酶与底物间相 互作用，不仅表现出催化活性高、对映选择性和功能基相容性好、易于制备和修饰以及适用 范围广等优点，而且有利于探索手性硫脲和底物作用的构效关系、作用机制及作用靶标，这 使得近几年来，手性硫脲的单一对映体对艾滋病毒、肿瘤等的活性差异和手性识别机理引 起了化学家高度关注。然而，将上述各类化合物通过活性基团拼接，设计合成新型手性寡肽 膦酸酯硫脲衍生物，并对目标物进行生物活性、构效关系和作用机制的研究未见报道。
[0003] 类似化合物在合成方面归纳如下：（1)液相合成法:①活化酯法。2013年，王晓季等 (王晓季，唐琳钧· N-甲基二肽N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)-L-Ile-〇tBu的合成研究[J].四 川师范大学学报（自然科学版），2013, 36(2): 275-279)以L-丙氨酸和L-异亮氨酸为原 料，经10步反应高效合成对人体肿瘤细胞具有良好细胞毒性的天然环酯肽Apratoxin A的 结构片断-甲基二肽N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)-L-Ile-〇tBu。②碳二亚胺法(DCC法）。2008 年，刘国都等(刘国都，周乐.活性三肽法氏囊素的液相合成[J].西北农业学报，2008， 17(1): 46-49，57)以保护性氨基酸Boc-Lys-(Boc) -〇H、Fmoc-His-(Trt)-〇H和Gly-NH2-HC1为原料，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，按照由C端向N端依次接肽的合成策 略，液相法合成活性三肽法氏囊素，总收率达到63%，并对其反应条件进行了优化。2010年， 雷萌等（雷萌，邵杰.L-脯氨酰-L-苯丙氨酸二肽合成的实验教学研究[J].化工时刊， 2010，24 (9): 28-32)以Boc-L-脯氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，通过DCC-HOBt缩 合、羧基脱保护以及氨基脱保护等3步反应合成了 L-脯氨酰-L-苯丙氨酸二肽。该方法操作 简捷，反应时间较短，后处理较简便。③碳鑰盐法(HATU法）。2013年，陈美玲课题组(陈美玲， 于世钧，赵轶男.甘氨酸二肽合成中缩合剂的选择[J].化学世界，2013,（9): 538-540) 将Boc-甘氨酸(Boc-Gly-OH)溶于乙腈中并与三乙胺混合后滴加到2-(7-偶氮苯并三氮唑)_ Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和乙腈的混合溶液中，制成活化液，然后室温下 将甘氨酸(Gly-OH)和NaOH溶液混合，再缓慢滴加到上述活化液中。经乙酸乙酯重结晶得到 Boc-甘氨酰-甘氨酸二肽，总收率达到47%。④鱗鑰盐法(PyBOP法）。2013年，陈美玲等（陈美 玲，于世钧.甘氨酸二肽合成中缩合剂的选择[J].化学世界，2013,（9): 538-540)以 Boc-Gly-〇H、Et3N和Gly-OH为基本原料，B0P为缩合剂，经冷凝回流、过滤、酸化、过滤和重结 晶后得到Boc-甘氨酰-甘氨酸二肽，收率高达78%。⑤混合酸酐法。2006年，徐六兴等(徐六 兴，王蓓，许文松.L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺(PLG)三肽合成[J].化工进展，2006， 25(8): 951-953, 962)采用混合酸酐法，以L-脯氨酸、L-亮氨酸和甘氨酰胺为原料，以苄氧 羰基(cbz)为氨基保护基，以氯甲酸异丁酯为成酸酐试剂，Pd/C催化氢解脱除cbz基团合成 了具有抗帕金森作用的L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺三肽(PLG)。（2)固相合成法。2011年， 邓昌辉等(邓昌辉，邓桂茹.精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽类似物的固相合成[J].武警医 学院学报，2011，20(9): 689-691，710)采用固相合成法，即Boc保护策略，在Merrifield 树脂上逐步固相合成目标产物精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽类似物。2012年，徐春兰等(徐春 兰，尚晓娅.血管活性肠肽的固相合成及其体外抗菌活性研究[J].化学与生物工程， 2012, 29(5): 12-15)采用Na-芴甲氧羰基(FM0C)作为α-氨基保护基，以逐个延伸的固相合 成法合成了血管活性肠肽，纯度为95%。（3)自组装合成法。2005年，卢奎等（卢奎，汤丽娜. 一种新的色-色二肽合成方法[J].有机化学(增刊），25: 639)通过在三氯氧磷的辅助下， 色氨酸自组装成肽得到色氨酰-色氨酸二肽。2012年，成红丽(成红丽.天冬氨酸寡肽的合 成及表征[J].广州化工，2012, 40(9): 132-134)也通过该法并利用反向高效液相色谱 法分离纯化得到寡肽产品天冬氨酸二肽和天冬氨酸三肽。然而，有关直接合成手性寡肽膦 酸酯硫脲衍生物的合成方法未见报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是:提供一种手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物。
[0005] 本发明还提供了手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物在制备抗植物病毒剂中的应用。
[0006] 并提供了手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物的制备方法。
[0007] 本发明是这样实现的:手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物，它的化学结构式为： 式中，*表示手性慨促<丁；
X为下列各组成之一，（1)氢；（2)邻、间、对位的单取代或多取代卤原子;（3)邻、间、对位 单取代或多取代三氟甲基；（4)邻、间、对位单取代或多取代硝基；（5)邻、间、对位单取代或 多取代腈基；（6)邻、间、对位单取代或多取代巯基；（7)&-4烷基、C 2-4链烯基或C2-4链炔基，其 中各基团均可以被一个或多个齒原子、硝基、臆基、疏基所取代；（8)Cl-4烷氧基、C2-4链稀氧 基或C 2-4链炔氧基，其中各基团均可以被一个或多个卤原子、硝基、腈基、巯基所取代；（9) Cl-4烧硫基、C2-4链稀硫基或C2-4链块硫基，其中各基团均可以被个或多个齒原子、硝基、臆 基、巯基所取代；（10)单氟或多氟取代&-4烷基、C 2-4链烯基或C2-4链炔基；（11 )单氟或多氟 取代Cl-4烷氧基、C2-4链稀氧基或C2-4链块氧基；（12)单氣或多氣取代Cl-4烧硫基