2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，特别是涉及2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和 应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手 段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作 用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗是肿瘤 治疗的热点和发展趋势。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟 基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。研究表明，半数以上的原癌基因和 癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国 际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。
[0004] 表皮生长因子受体（EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖，存活， 粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺 癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。两种 靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚 期非小细胞肺癌（NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。
[0005] 已有多项前瞻性临床研究证实，EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对 EGFR-TKI (EGFR-酪氨酸激酶抑制剂）的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生 存（PFS)期和总生存（0S)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS 不超过12~14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶 向治疗领域的又一研究热点。
[0006] 针对耐药性，临床上采用的策略是：策略1 一继续使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛 替尼的交叉使用。总之，TKI进展后继续使用TKI有一定益处，但获益程度非常有限。策略 2-开发新型EGFR-TKI。策略3-针对其他靶点治疗。由于"旁路激活途径"在EGFR-TKI耐 药中发挥重要作用，针对这些旁路的靶向药物不断涌现。但是，目前的EGFR-TKI仍不能解 决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核 的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免 的。
[0007] 因此，本领域迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性，选择性 差，药代性质差等问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种结构新颖的2-氨基嘧啶类化合物及药物组合物和应 用。
[0009] 本发明的第一方面，提供一种式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或 其前药分子，
[0010]
[0011] 其中，札和R2各自独立地为H、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的c 3-c6环烷基、取代或未取代的Ci-Ce烷氧基、取代或未取代的c3-c 6环烷氧基；
[0012] R3为Η或-(CH丄NRSR9 ;R4和R5独立地为H、取代或未取代的C「C6烷基、取代或未 取代的C「c 6烷氧基、卤素、-(CH2) JRA、- (CH丄CR6RsR9 ;其中，各m独立地为0、1、2或3 ;R6 为Η或C「C3烷基；各Rs和各R9独立地选自Η、取代或未取代的C「C 6烷基，或者Rs、R9和相 连的N或C 一同形成未取代或取代的含有1、2或3个选自0、N、S杂原子的3-8元单环或稠 环；
[0013] W 为 NH、N(C「C3烷基）、0或 S ;
[0014] X、Y、Z各自独立地为N或-C&。，其中，&。为氢、卤素、取代或未取代的C「C3烷基、 取代或未取代的CfC 3烷氧基；
[0015] 为含有〇、1、2或3个选自0、N或S的杂原子的取代或未取代的5-7元芳香 环；
[0016] 其中，各取代独立地指被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氨基、CfQ烷基、 烷氧基、-NH (Q-Qj 烷基）、-N (Q-Qj 烷基）（Q-Qj 烷基）、-C ( = 0) (Q-Qj 烷基）。
[0017] 在另一优选例中，所述盐选自无机酸盐或有机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 磷酸盐、硝酸盐，乙酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟乙酸。
[0018] 在另一优选例中，所述各取代独立地为单取代、二取代、三取代或四取代。
[0019] 在另一优选例中，所述未取代或取代的3-8元单环或稠环上，任选地具有1、 2或3个选自0、N、S的杂原子，所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、（；-(： 3烷 基、-NH (CfQj 烷基）、-N (CfQj 烷基）（CfQj 烷基）、-C ( = 0) (CfQj 烷基）。
[0020] 在另一优选例中，W为NH、0、S或-N(CH3)。
[0021] 在另一优选例中，X为N或-CH-。
[0022] 在另一优选例中，Y为-CH-。
[0023] 在另一优选例中，Z为-CH-。
[0024] 在另一优选例中，札和R2各自独立地为H、卤素、氰基、烷基、烷氧基、 C3_C6环烷基、C3_C6环烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
[0025] 在另一优选例中，札为H、氟、氯、溴、氰基、烷基、氟代烷基、氟代 烷氧基或烷氧基。
[0026] 在另一优选例中，氟代烷基为三氟甲基。
[0027] 在另一优选例中，i^)为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑 基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基。
[0028] 在另一优选例中，为苯基、批略基或批陡基。
[0029] 在另一优选例中，式I化合物具有以下一个或多个特征：
[0030] (1)? 为 H、-(CH2)SN(C「C3 烷基）（CfC3 烷基）、每
和 s 为 1 或 2 或3 ;
[0031 ] (2) R4为H、Cf C3烷基、卤代Cf C3烷基、Cf C3烷氧基、卤代Cf C3烷氧基、齒 素、-(CHiNRA、或
[0032] (3) R5为H、Cf C3烷基、卤代Cf C3烷基、Cf C3烷氧基、卤代Cf C3烷氧基、齒 素、-(CH^NRA、
[0033] 其中，各m独立地为0、1、2或3 ;
[0034] 各Rs和各R9独立地选自H、取代或未取代的CfC 3烷基，所述取代是指被选自下 组的取代基取代：卤素、-NH(CrC3烷基）、-N(C rC3烷基）烷基）、-C( = 0) (Q-Q烷 基）；
[0035] 各叫、各n2、各n3独立地为0、1、2或3 ;
[0036] 各V独立地为CH、C (CfC3烷基）或N ;
[0037] 各U独立地为无、0、S、CRnR12或NR13，其中R n、R12、R13独立地为H、CfC3烷基、C3-C 6 环烷基、-NH(CrC3 烷基）、-Ν((^-(：3 烷基）烷基）或-C( = 0) (CrC3 烷基）。
[0038] 在另 一优选 例中，
为
[0039] 在另一优选例中，式
I化合物具有以下一个或多个特征：
[0040] (1)R3 为 H、
[0043] 在另一优选例中，W为NH ;X、Y和Z为CH ; |J)为苯环，式I化合物的结构如式II 所示：
[0044]
[0045] 其中，R!、R2、R3、R4、R5的定义如前所述。
[0046] 在另一优选例中，式I化合物中各取代基为实施例中各具体化合物中对应位置的 取代基。
[0047] 在另一优选例中，所述式I化合物为：
[0048] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0049] (E) -N- ((3- ((5-氯-4-((喹啉-6-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0050] (E) -N- ((3- ((5-氯-4-((喹啉-3-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0051] (E)-N-( (3-((5-氯-4-((吲哚-5-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0052] (E) -N- ((3- ((5-氯-4- (N-甲基-(萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲 氧基苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0053] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氧基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0054] (E) -N- ((3- ((5-氯-4-((萘-2-基）硫基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0055] (E) -N- ((3- (4-((萘-2-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-4-(二 甲氨基）-2-丁烯酰胺；
[0056] (E) -N- ((3- ((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0057] (E)-N_((3-((5-氟-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0058] (E)-N-( (3-((5-甲基-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0059] (E)-N_( (3-((5-甲氧基-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基 苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0060] (E) -N- ((3- ((5-氰基-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0061] (E)-N_( (3-((5-三氟甲基-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧 基苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0062] (E) -N- ((3- ((5-异丙基-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基 苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0063] (E) -N- ((3- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）苯基）-4-(二 甲氨基）-2_ 丁烯酰胺；
[0064] (E)-N-((3_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0065] (E)-N-((3_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_ 氟苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0066] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_乙氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0067] (E) -N- ((3- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-异丙氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0068] (E)-N-((3_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0069] (E)-N-((5_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0070] (E) -N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2-氟-4-甲氧 基苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0071] (E)-N-((3_((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）苯基）-4-(二 甲氨基）-2_ 丁烯酰胺；
[0072] (E)-N-((3_((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0073] (E)-N-((3_((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_ 氟苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0074] (E)-N_((3-((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_乙氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0075] (E) -N- ((3- ((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-异丙氧基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0076] (E)-N-((3_((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0077] (E)-N-((5_((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2_甲基苯 基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0078] (E) -N- ((5- ((5-溴-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2-氟-4-甲氧 基苯基）-4-(二甲氨基）-2- 丁烯酰胺；
[0079] N- ((3- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基苯基）丙 烯酰胺；
[0080] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4-(哌啶-1-基）-2- 丁烯酰胺；
[0081] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4-(吗啉-1-基）-2- 丁烯酰胺；
[0082] (E)-N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧基苯 基）-4- (4-乙酰基哌嗪-1-基）-2- 丁烯酰胺；
[0083] N_( (3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5_吗啉甲基苯基） 丙烯酰胺；
[0084] N-((3_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5-(二甲氨基甲基） 苯基）丙烯酰胺；
[0085] N- ((3- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5- ((N-甲基-N-二 甲氨基乙基）甲基胺）苯基）丙烯酰胺；
[0086] N-((3_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5-((4-甲基哌 嗪-1-基）甲基）苯基）丙烯酰胺；
[0087] N_((3-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-5-((4-甲基高哌 嗪-1-基）甲基）苯基）丙烯酰胺；
[0088] N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2- ((N-甲基-N-二 甲氨基乙基）氨基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0089] N-((5_((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2-(4-乙酰基哌 嗪）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0090] N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2-(4-甲基哌 嗪）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0091] N-( (5-((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2-吗啉基-4-甲氧 基苯基）丙烯酰胺；
[0092] N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2- (4-甲基高哌嗪 基）-4_甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0093] N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2- (4-二甲氨基哌 啶）-4_甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0094] N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2- (3-二甲氨基吡 咯烷-1-基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；或
[0095] N- ((5- ((5-氯-4-((萘-2-基）氨基））嘧啶-2-基）氨基）-2- (3-二甲氨基氮 杂环丁烷-1-基）-4_甲氧基苯基）丙烯酰胺。
[0096] 本发明的第二方面，提供第一方面所述的式I化合物的制备方法，采用式III化合 物或其盐为原料，与式A化合物或其盐反应得到式I化合物，或者与式B化合物或其盐反应 得到式I化合物，
[0097]
[0098] 其中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5、￥、父、￥、2和[^)的定义同前 ；
[0099] R7 为卤素、_0C0R14 或 0R14, R14 为 C「C6 烷基、卤代 C「C6 烷基、QrQ。芳基或 C6-C1(] 芳基CfC6烷基，优选为CfC3烷基、卤代CfC3烷基、苯基或苯基CfC 3烷基。
[0100] 本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括：
[0101] 本发明第一方面所述的式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药 分子；以及药学上可接受的载体。
[0102] 本发明的第四方面，提供第一方面所述的式I化合物，其药学上可接受的盐或立 体异构体或其前药分子，或者第三方面所述的药物组合物的用途，用作：
[0103] (1)制备治疗肿瘤的药物；
[0104] (2)制备EGFR蛋白酶抑制剂的药物；
[0105] (3)制备IGF1R蛋白酶抑制剂的药物。
[0106] 在另一优选例中，所述肿瘤选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰 腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴 癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤。
[0107] 本发明的第五方面，提供一种治疗肿瘤的方法，对需要的对象给予第一方面所述 的式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者第三方面所述的药 物组合物。
[0108] 本发明的第六方面，提供一种抑制EGFR蛋白酶的方法，对需要的对象给予第一方 面所述的式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者第三方面所 述的药物组合物。
[0109] 本发明的第七方面，提供一种抑制IGF1R蛋白酶的方法，对需要的对象给予第一 方面所述的式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者第三方面 所述的药物组合物。
[oho] 在另一优选例中，所述需要的对象为非人哺乳动物或人，较佳地，为人、小鼠或大 鼠。
[0111] 本发明的第八方面，提供一种式III化合物或其盐：
[0112]
[0113] 其中，W、X、Y和Z的定义同前，条件是式III化合物不包括如 下结构：
[0114]
[0115] 在另一优选例中，所述盐选自无机酸盐或有机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 磷酸盐、硝酸盐，乙酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟乙酸。
[0116] 在一优选例中D为苯基、吡咯基或吡啶基。
[0117] 在另 一优选 例中，
为
[0118] 本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐，可以抑制多种肿瘤细胞的生长，对 EGFR，Her家族蛋白酶产生抑制作用，尤其是能够选择性作用于EGFI^5^??以及EGFRDel E745_ A75°肺癌细胞。对比野生型癌细胞，该类化合物的具有大于30倍的选择性。该类化合物 可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药，是一类新 颖的能够克服现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的并具有选择性和良好药代性质的蛋白激 酶抑制剂。如本领域技术人员所理解的，本发明的化合物及其药学可接受的盐可用于制备 治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病。
[0119] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0120] 图 1 为化合物 CCB120067 及 C01686 对含 EGFR?°m/LS5SR 突变的 NCI-H1975 细胞中 egfr?°MAS5SR激酶及其下游信号通路蛋白磷酸化影响测试结果图。
[0121] 图2为化合物CCB120067及C01686对野生型EGFR高表达的A431细胞中EGFR激 酶及其下游信号通路蛋白磷酸化影响测试结果图。
[0122] 图3为化合物CCB120067及C01686对人肺癌NCI-H1975裸小鼠皮下移植瘤的生 长抑制作用结果图。
【具体实施方式】
[0123] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种结构新颖的2-氨 基嘧啶类化合物，能够解决耐药性，选择性差，药代性质差等问题。在此基础上，完成了本发 明。
[0124] 本发明所述化合物中，当任何变量（例如Rs、R9等）在任何组分中出现超过一次， 则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这 种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原 子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理 解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并 可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代 基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使 结构稳定。短语"被选自下组的取代基取代"被认为与短语"被至少一个取代基取代"相当， 且在此情况下优选的实施方案将具有1-4个取代基。
[0125] 本文所用术语"烷基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪 烃基。例如，"烷基"中"Q-C/的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6 个碳原子的基团。例如，"烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基、戊基、己基。术语"环烷基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如"环 烷基"包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。术语"烷氧基"指具有-〇-烷基结构的基 团，如-och 3、-och2ch3、-och2ch2ch 3、-o-ch2ch (CH3) 2、-0CH2CH