反式取代烯类衍生物、含其的药物组合物及其药学应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物领域，具体设及一种反式取代締类衍生物及其制备方法，含有运 些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和W该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备 抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是一种与膜岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢 应激性肝脏损伤，是W弥漫性肝细胞大泡性脂肪病变为特征的临床病理综合征。根据其病 情发展分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)及其相关的肝硬化和肝 细胞癌。
[0003] 目前，随着糖尿病与肥胖等代谢相关疾病患病率的迅速增加，日益增多的脂肪肝 患者已经成为了一个世界性健康问题。在欧美等西方发达国家，普通成人NA甜的患病率为 20 %~33 %，全球范围内NA甜的患病率高达20 %~30 %。NA甜不仅是目前全球重要的公 共健康问题之一，在我国也越来越被重视。我国上海、广州和香港等地区成人NA甜患病率 高达15%，患病年龄有低龄化的趋势。NASH是非酒精性单纯性脂肪肝向隐匿性肝硬化发展 的中间阶段，因而对NASH的有效治疗显得尤为重要。目前可W通过改善膜岛素抵抗、调脂 药来改善代谢综合征，也可W通过保肝抗炎抗氧化、分子祀向治疗等来改善NASH。临床上使 用的治疗NA甜的药物主要可W分为W下几类：
[0004] 首先是改善膜岛素抵抗的药物，例如嚷挫烧二酬类（TZDs)与二甲双脈。TZ化不仅 可W通过与PPAR- 丫结合改善膜岛素敏感性，还可直接抑制肝细胞脂酷C0A合成酶4 (ACS4) 的活性，抑制肝脏细胞合成脂肪，并造成脂肪组织的重新分布。二甲双脈可W显著改善伴 有代谢综合征的NASH患者的代谢异常。其次是他汀类调脂药物，他汀类药物是通过抑制 HMG-CoA还原酶来减少胆固醇的合成，但它们的临床益处不仅仅是单纯降脂，Athyros等证 实他汀能显著改善NA甜的转氨酶W及组织学病变。再次是水飞劑素、甜菜碱W及维生素 E等抗炎、抗氧化等保肝药物的使用，运类药物可W稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害， 捕获自由基，抑制肝细胞、微粒体及细胞膜脂质氧化，减少肝细胞线粒体还原型谷脫甘肤过 氧化并具有抗炎作用，同时还可W刺激肝细胞蛋白质的合成，促进受损肝细胞复原。目前， NA甜的药物治疗的研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一。 阳0化]2012年，在欧洲肝病研究学会年会上，研究人员提出了有关NA甜的祀向治疗，目 前文献报导的NASH治疗的新祀点及其制剂主要有选择性外周大麻素受体-1阻滞剂（利莫 那班和AM6545)、半脫氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase)抑制剂、PPARa/丫双激动剂 等。研究发现，选择性大麻素受体-1阻滞剂可W降低丙氨酸氨基转移酶（ALT)水平，改善 膜岛素抵抗，促进脂肪酸氧化，减轻脂肪肝。Caspase抑制剂能够改善NASH,降低转氨酶指 标，并抑制NA甜相关的肝细胞纤维化。而PPARa/丫双激动剂可通过调节机体能量代谢和 脂肪氧化，在治疗NA甜的发生、发展中起到一定作用。
[0006] 一部分非酒精性脂肪性肝病患者最终将发展为肝癌患者，肝癌是临床上最常见的 恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞肝癌（肥C)。目前，在全球范围内，肝癌的发病率呈上升 的趋势，全球年发病人数大于62万，死亡人数大于50万。我国是乙肝大国，皿V携带者达到 总人口的1/10,已成为严重的健康问题。我国肝癌发病约每年34. 7万人，而死亡每年32. 3 万人，因此是全球肝癌发病率和死亡率最高的国家。目前HCC的治疗方案主要是传统治疗， 包括肝切除、肝移植及介入治疗等，但是由于起病隐袭，大多数肝癌在确诊时已达局部晚期 或远处转移，同时大多患者存在着基础性肝病（肝炎和肝硬化），所W，晚期HCC的治疗十分 棘手。
[0007] 随着基础研究的深入，发现肝癌的发病机制及其形成、发展和转移与多种基因的 突变、细胞信号通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着关键性环节，运些关键性 环节正是进行分子祀向治疗的理论基础和潜在祀点。目前祀向治疗肥C的药物主要分为Ξ 类：抗EGFR药物如吉非替尼；抗血管生成药物如贝伐单抗；W及多祀点抑制剂如索拉非尼 等。近年来，分子祀向药物治疗肝癌已逐渐引起重视，成为非常重要的治疗方法和新的研究 热点，W索拉菲尼等药物为代表的多祀点、多激酶抑制剂治疗肝癌更是受到高度关注。
[0008] 综上所述，虽然临床已经有一些治疗肝病药物在使用，对NA甜药物治疗的研究也 已成为脂肪肝研究领域的热点之一。但运些药物往往存在毒副作用大，疗效不够稳定持久 等问题，使其临床治疗受到较大的限制，运使得研制新型、高效、低毒副作用的治疗NASH的 药物具有十分重要的意义。同时，祀向治疗Μ甜及肝癌的化合物的临床数据证实了祀向治 疗策略的良好选择性W及提高了患者对药物治疗的敏感性。因此，研制新型治疗NASH及祀 向治疗肝癌的化合物有望为肝病治疗提供全新作用机制的临床药物。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种反式取代締类衍生物及其制备方 法，含有运些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和W该化合物或其盐类为活性成分的 药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。
[0010] 术语说明：本文所用术语"芳基"是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基 团，具有完全共辆的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、糞环和蔥环。芳环可W是 取代或无取代的。芳环的取代基选自面素、硝基、氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C 1-C4烧胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面代的C 1-C4烧胺基。
[0011] 本文所用术语"杂环芳基"指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个 碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可W是单环，也可W是双环，即通过两个环稠合而 成。具体的杂环芳基可W是：化晚基，喀晚基，化嗦基，异恶挫基，异嚷挫基、化挫基、嚷挫基、 恶挫基和咪挫基等。杂环芳基可W是取代或无取代的。杂环芳基的取代基选自面素、硝基、 氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4烧胺基、面代的C 1-C4烷氧基、 面代的C1-C4烧胺基。
[0012] 本文所用术语"杂环烷基"指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其 中至少一个或两个环原子是选自N、0、S (0)m(其中m是0至2的整数）的杂原子，其余环原 子是C。运些环可W具有一条或多条双键，但运些环不具有完全共辆的31电子系统。杂环 烷基可W是取代或无取代的。无取代的杂环烷基的可W是化咯烷基、赃晚基、赃嗦基、吗嘟 代基、硫代吗嘟代基、高赃嗦基等。杂环可W是取代或无取代的。杂环的取代基选自面素、 硝基、氨基、氯基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4烧胺基、面代的C 1-C4烧 氧基、面代的烧胺基。
[0013] 本文所用术语"环烷基"是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数 目的原子。"环烷基"包括例如环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。"环烷基" 还包括取代环烷基。环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、面素和 面代烷基，如全氣烷基的取代基取代。
[0014] 本文所用术语"烷氧基"是指-0-烷基基团。本文所用"烷氧基"的实例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基和叔下氧基。"烷氧基"还包括取代烧氧 基。烷氧基可任选被面素取代一次或多次。
[0015] 本文所用术语"面素"表示氣、氯、漠或舰，优选为氣或氯。
[0016] 本文所用术语"烧胺基"是指-N-烷基基团。本文所用"烧氨基"的实例包括但不 限于甲级取代氨基、乙基取代氨基、正丙基取代氨基、异丙基取代氨基、正下基取代氨基。烧 氨基可任选被甲基、乙基、丙基取代一次或两次。
[0017] 本文所用术语"溶剂合物"是指由溶质（例如：本发明的通式（I)~通式（III)化 合物）和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质 的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为 药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶 剂为水。
[0018] 本发明采用如下的技术方案：
[0019] 本发明所提供的反式取代締类衍生物具有通式（I )化合物：
[0020]
[0021] 及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 阳02引 其中：
[0023] A选自
R选自H、饱和或不饱和的 C1-C4烷基；
[0024] B和D相同或不同，B和D分别独立选自0、S、N(Ra)、C〇〇化），其中Ra、Rb和Rc分 别独立选自H、饱和或不饱和的C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、面代的C 1-C4烧 氧基，Ra、Rb和R。相同或不同；
[0025] Ri选自取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环芳基，取代或无取代的环烷基， 取代的饱和或不饱和杂环烷基，无取代的饱和或不饱和杂环烷基，任意稠合的芳基、任意稠 合的杂环芳基，其中Ri优选自下列取代或无取代的芳基、杂环芳基及稠环：
[0026]
[0027] Rz选自径基、氨基、硝基、氯基、
其中Rd选自径 基、氨基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4烧胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面 代的C1-C4烧胺基；
W28] Rs选自氨基、硝基、氯基、 其中R。选自径基、氨 ? 基、C1-C4烷基、面代的C 1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C 1-C4烧胺基、面代的C 1-C4烷氧基、面代的 烧胺基；
[0029] 所