一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物及其应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及一种2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3,4-嗯二挫类 化合物及其应用。
【背景技术】
[0002]作为含氮杂环体系中的一员，喀晚类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫(Chem. Res. Chin. Univ.，2002，18(4): 481)、除草（Pestic. Biochem. Physiol., 2001，70
[2] : 86)、杀菌（J. Chem. Inf. Model., 2007，47(6): 2335)、除草（Pestic. Scf. 1990, 29(3): 341)等活性，在新农药创制中起到重要作用。硫酸结构类化合物在农药和医 药领域也具有广泛的应用，如杀虫化S 4206235，1980-06-03)、抗肿瘤(Chin. J. Struct. Chem., 2003，22: 411)、抗病毒巧ur. J. Med. Chem., 2003，38: 811)等活性。同时，1， 3,4-嗯二挫类衍生物也具有广谱的生物活性，如杀虫（化in. J.化g.化em.，2005，25 (11): 1477)、除草（Mol. Divers.，2012，16:251)及杀菌（Chin. J. Org. Chem., 2012， 32: 2129)等活性，并且部分1，3,4-嗯二挫类化合物已成功商品化，如杀虫剂嗯虫酬(Org. Pr邱 Proced.，2000，32(3):26)、除草剂异嗯草酬化S4855480, 1989-08-08)等。鉴于喀 晚、硫酸及1，3，4-嗯二挫类化合物均具有良好生物活性，利用活性亚结构拼接方法设计合 成兼具=者结构的新型含喀晚和硫酸的嗯二挫结构类化合物，有望具有较好的生物活性。
[0003] 本发明设计并合成的系列2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3,4- 嗯二挫类化合物，其结构W及生物活性研究均未见有文献报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3， 4-嗯二挫类化合物及其应用。
[000引所述的一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合 物，其特征在于其结构如式(I)所示：
式(I)中，苯环上的Η被取代基化单取代、多取代或不被取代，η为0-5的整数，η表示苯环 上取代基R的个数，η=0时，表示苯环上的Η不被取代，n=l时，表示苯环上的田皮取代基R单取 代，n=2-5时，表示苯环上的Η被取代基化多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R为C1-C4的烷基、烷氧基、氯基、面素或硝基，所述面素为F、C1、Br或I。
[0006] 所述的一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合 物，其特征在于所述取代基化中的n=l-2。
[0007] 所述的一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合 物，其特征在于所述取代基R为C1~C4的烷基、甲氧基、F、C1、化或氯基。
[000引所述的一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合 物，其特征在于所述取代基R为甲基、叔下基、氯基、F、C1、化或甲氧基。
[0009] 所述的一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合 物，其特征在于所述取代基化为间甲基、对叔下基、间氯基、对氯基、对甲氧基、邻氣、间氣、 对氣、间氯、对氯、3，5-二氯、2，4-二氯或对漠。
[0010] 本发明还提供所述2-取代节硫基-5-( 4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫 类化合物的制备方法，所述方法为：如式（Π )所示的5-((4,6-二甲基喀晚-2-硫酸）甲基)- 1，3,4-嗯二挫-2-硫醇与如式(虹)所示的取代苄基氯类化合物在碳酸钟的乙醇水溶液中进 行亲核取代反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I)所示的2-取代节硫 基-5-( 4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二挫类化合物；
式(III)中，苯环上的Η被取代基R取代或不被取代，所述取代基R为烷基、烷氧基、氯基 或面素中的一种或两种W上的组合，所述面素为F、Cl、Br或I; 所述如式（Π )所示的5-((4，6-二甲基喀晚-2-硫酸）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇、如 式(III)所示的取代苄基氯类化合物的投料物质的量之比为1 : 1.0~1.3;优选为1 : 1.0 ~1.1。
[0011] 本发明采用薄层色谱(TLC)法监测反应完成情况，反应时间通常为3~12小时。具体 反应时间与反应物有关。
[0012] 本发明所述反应液分离纯化的方法为:反应结束后，反应液抽滤去除碳酸钟，残余 物用重结晶溶剂重结晶制得如式（I)所示的2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲 基-1,3,4-嗯二挫类化合物。
[0013] 所述重结晶溶剂优选为乙醇、乙酸乙醋、正己烧、石油酸中的一种或两种W上的混 合液。
[0014] 本发明所述如式（Π )所示的5-( (4,6-二甲基喀晚-2-基硫代）甲基)-1,3,4-嗯二 挫-2-硫醇可参考文献(Tetrahe化on.，2005, 61(23): 5565)方法进行合成：在K0H的强 碱性条件下，将产物2-( (4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱与防2在无水乙醇中加热回 流可得到环化产物，TLC检测反应进程，待反应完毕，减压除去溶剂，得到固体，加水溶解，过 滤除去不溶物，滤液用稀盐酸酸化抑=4-5,析出淡黄色固体，经抽滤、洗涂和干燥，制得粗产 品，通过重结晶得目标产物。收率82%，烙点178~180°C，iH NMR (500 MHz, CDCh) δ 6.77 (s, IH), 4.48 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)。
[0015] 该反应过程中投料顺序对产物有关键性的影响，在试验中采用先将KOH溶解在 乙醇中，然后加入2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱，待反应0.5 h后再加入过量 的CS2可得到较高收率的目标产物，若改变投料顺序则可能会生成大量沉淀而影响反应 的进行。
[0016] 本发明还公开了一种2-取代节硫基-5-(4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3，4-嗯二 挫类化合物作为杀菌剂的应用。
[0017] 所述的应用，其特征在于所述2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3,4-嗯二挫类化合物作为灰葡萄抱菌、尖抱镶刀菌、真菌尖抱炭痘菌、草替炭痘病或胶抱炭 痘菌的杀菌剂的应用。
[0018] 所述的应用，其特征在于所述2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫类化合物作为真菌尖抱炭痘菌的杀菌剂的应用，其结构式如式(1)所示，取代基 化为邻氣、间氯、对氯、对氣或间氣，或苯环上的Η不被取代。
[0019] 所述的应用，其特征在于所述2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫类化合物作为草替炭痘病的杀菌剂的应用，其结构式如式（1)所示，取代基化为 对漠、邻氣、间氯或间氣，或苯环上的Η不被取代。
[0020] 所述的应用，其特征在于所述2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1， 3，4-嗯二挫类化合物作为胶抱炭痘菌的杀菌剂的应用，其结构式如式（1)所示，取代基化为 邻氣、间氯、对氣或间氣，或苯环上的Η不被取代。
[0021] 本发明的2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1,3,4-嗯二挫类化合 物，其中苯环上的Η不被取代的化合物，即化合物（I)对所有供试菌种均表现出一定的抑制 活性。
[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在： 本发明提供了一类新型的2-取代节硫基-5-(4,6-二甲基喀晚-2-)硫甲基-1，3,4-嗯二 挫类化合物，该类化合物制备简单，表现出较好的抑菌活性。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0024] 实施例1衍生物Ia(苯环无取代，η=0)的合成 5-((4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇可参考文献(Te化址e化on.， 2005，61(23): 5565)方法进行合成:将硫脈（19 g,0.25 mol)、乙酷丙酬（25.8 mL,0.25 mol )、125 mL乙醇，投入反应烧瓶，水浴回流化，稍冷却，用漏斗滴加33.5 mL浓盐酸，继续回 流加热，得黄色晶体过滤、脱溶、加热溶解，溶解后用10%的化0田容液调节抑-7，放置室溫下 冷却，得4，6-二甲基喀晚-2-硫醇:浅黄色针状晶体，收率80.22%，烙点209~21 rC (文献值为 210 °〇〇
[0025] 将4,6-二甲基喀晚-2-硫醇（10.0 g，0.071 mol)、氯乙酸乙醋（10.75 mL，0.086 mol),碳酸钟（11.8 g，0.086 mol)为缚酸剂W及100 mL丙酬在250 mL烧瓶中加热回流反 应，TLC检测反应进程，待反应完毕，冷却至室溫，过滤除去无机物，产物用清水洗涂，用 C出Cl2萃取，得乙基2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酸醋:浅黄色液体，收率95%。
[0026] 将乙基2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酸醋溶解在无水乙醇中，室溫下滴加 85%的水合阱（10.5 g ,0.213 mol),滴加完毕后升溫至回流，TLC检测反应进程至结束，洗 涂、抽滤和干燥，制得粗产品，通过重结晶得2-((4,6-二甲基喀晚-2-基)硫代）乙酷阱：白色 固体，收率92%，烙点122~124 °C。
[0027] 将产物2-( (4,6-二甲基喀晚-2-基）硫代）乙酷阱与CS2在无水乙醇中加热回流可 得到环化产物，TLC检测反应进程，待反应完毕，减压脱溶、溶解、过滤，滤液用稀盐酸酸化抑 =4-5，得5-( (4，6-二甲基喀晚-2-)硫甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-硫醇