一种对甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法和用图

文档序号:9822110阅读:1074来源:国知局
一种对甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域,特别是设及一种对甲苯横酸索拉非尼的新晶型及其制 备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 对甲苯横酸索拉非尼(Sorafer?bTs0H,分子式C2祖24ClF3N406S,分子量637.03)具 有式I所示的结构,化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-Ξ氣甲基苯基)酷脈]苯氧基}化晚-2-甲 酷胺对甲苯横酸。由德国Bayer和Onyx开发上市的一种多祀点抗肿瘤新药(商品名: 化xavar,多吉美)。2005年12月,对甲苯横酸索拉非尼经美国FDA快速批准作为治疗晚期肾 癌的一线药物首次上市。2006年6月,对甲苯横酸索拉非尼用于治疗转移性肝癌适应症又获 得了FDA快速审批资格。2009年8月,中国国家食品药品监督管理局批准德国拜耳制药公司 的对甲苯横酸索拉非尼片正式进入中国市场,用于不能手术的晚期肝癌治疗。
[0003]
[0004] 对甲苯横酸索拉非尼作为小分子的多祀点口服抗肿瘤新药,不仅能抑制RAF-MEK- E服通路,还能抑制¥66。3、?06。1?^^-3、(:-1(^等多种受体型酪氨酸激酶的活性,从而达到 抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成的作用。
[0005] CN101052619、W02009034308、US20130005980 中公开了对甲苯横酸索拉非尼的制 备方法。CN101065360公开了对甲苯横酸索拉非尼的Ι、ΙΙ、ΙΙΙΞ种晶体、对甲苯横酸索拉非 尼甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物W及相应的制备方法。其中,多晶型I是稳定晶型,而多晶 型II是亚稳态的,由多晶型II加热至200°C,再W-定速率降至室溫长时间揽拌转晶得到多 晶型I,不利于工业放大生产。CN104177292A提供了一种用丙酬乙腊混合溶剂中回流成盐、 降溫结晶,得到多晶型I对甲苯横酸索拉非尼的制备方法,该方法采用混合溶剂,增加了药 物中溶剂残留的可能性,虽然方法简便,但获得的仍然是多晶型I。
[0006] -个原料药的不同多晶型可W有不同的化学和物理特性,包括烙点、化学反应性、 表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。运些特性可W直接影响原料药和 制剂的处理和/或生产,并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多 晶型时,由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性,因此在制备的过程中,了解 在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的,W保证生产过程应用相同形态的药物活性化 合物。因此,保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。
[0007] 药物活性化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性或者制备新的 剂型的机会,即扩展了物质的全部性质,例如不同的多晶型物可能会有不同的溶解度或药 代动力学性质,可w更好地知道药物活性化合物及其制剂的研究。而且在判断何种晶型是 否优选的时候,必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选 择的。完全可能的一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件 下是优选的。
[000引因此,本发明提供的对甲苯横酸索拉非尼一水物(Sorafenib nTsOH monohy化ate,分子式C21H16CI的N4O3 · nC7H803S 出0,分子量464.82+172.20n+18.01)具有式 II所示的结构,化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-Ξ氣甲基苯基)酷脈]苯氧基}化晚-2-甲酯胺 对甲苯横酸一水合的多晶型物,在药物的制造及其应用中有商业价值和研究价值。
[0009]


【发明内容】

[0010] 鉴于W上所述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供对甲苯横酸索拉非尼的新 晶型及其制备方法和用途,用于解决现有技术中的问题。
[0011] 为实现上述目的及其他相关目的,本发明提供一种对甲苯横酸索拉非尼一水物的 E型晶体,在X-射线粉末衍射图谱(XRPD)中,所述E型晶体在2-Θ约8.961 ± 0.2°,13.379 ± 0.2° ,13.939±0.2° ,19.718±0.2° ,20.658±0.2° ,22.761 ±0.2° ,23.561 ±0.2° ,24.080 ± 0.2°,24.881 ± 0.2°处显示特征衍射峰。
[0012] 所述X-射线粉末衍射图谱采用化-Κα福射。
[OOU]优选的,所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的Ε型晶体在2-目约8.961 ±0.2°,13.379 ±0.2° ,13.939 ±0.2° ,17.120 ±0.2° ,19.718 ±0.2° ,20.658 ±0.2° ,22.761 ±0.2° , 23.561±0.2° ,24.080 ±0.2° ,24.881 ±0.2° ,25.720 ±0.2° ,27.041 ±0.2° ,27.361 ± 0.2° ,28.278±0.2°处显示特征衍射峰。
[0014] 更优选的,所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的E型晶体在2-Θ约8.961 ±0.2°, 13.379±0.2° ,13.939 ±0.2° ,17.120 ±0.2° ,19.718 ±0.2° ,20.658 ±0.2° ,22.761 ± 0.2° ,23.561 ±0.2° ,24.080±0.2° ,24.881 ±0.2° ,25.720±0.2° ,27.041 ±0.2° ,27.361 ±0.2°,28.278±0.2°,31.702±0.2°,36.180±0.2°处显示特征衍射峰。
[0015] 在本发明一实施例中,对甲苯横酸索拉非尼一水物的E型晶体的X-射线粉末衍射 图谱如附图1所示,并具有如表1所示的特征:
[0016] 表1
[0017]
[001 引
[0019] 优选的,所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的E型晶体在热重分析法(TGA)中,加热 溫度从25~350°(:,在75~138°(:失去重量3.334%左右。
[0020] 热重分析法的结果进一步确定并说明该晶体不是溶剂化物,是一水物。
[0021] 优选的,所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的E型晶体中,对甲苯横酸:索拉菲尼游 离碱的相对分子摩尔比为(0.50~0.52): 1。
[0022] 本发明第二方面提供所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的E型晶体的制备方法,包 括如下步骤:
[0023] 1)制备索拉菲尼溶液;
[0024] 2)将一水合对甲苯横酸加入索拉菲尼溶液中,70~95°C下反应0.5~化;
[0025] 3)将步骤2所得反应液降溫,析晶、干燥后即得所述对甲苯横酸索拉非尼一水物的 E型晶体。
[00%]优选的,所述索拉菲尼溶液为索拉菲尼游离碱(CAS No.284461-73-0)的溶液。
[0027] 优选的,所述步骤1中,索拉菲尼溶液的溶剂选自1,4-二氧六环、7jC、DMF中的一种 或多种的组合。
[0028] 更优选的,所述索拉菲尼溶液的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂、或DMF。在 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中,水与1,4二氧六环的体积比为1: (3~10)。
[0029] 优选的,所述步骤1中,索拉菲尼溶液制备时,可采用加热的方法使体系溶清。
[0030] 本领域技术人员可根据反应的实际情况,调整索拉菲尼溶液的溶剂用量,在本发 明一实施例中,索拉菲尼游离碱的溶液制备时,Ig索拉菲尼游离碱使用8~22ml混合溶剂 (上述水和1,4二氧六环组成的混合溶剂)进行溶解,并将体系在20~80°C下使体系迅速溶 清,在本发明另一实施例中,Ig索拉菲尼游离碱使用1~2ml DMF进行溶解。
[0031] 优选的,所述步骤2中,在70~95°C下将一水合对甲苯横酸加入索拉菲尼溶液中, 优选为将一水合对甲苯横酸快速加入索拉菲尼溶液中。
[0032] 所述步骤2中,本领域技术人员可根据反应体系的具体情况选取合适的方法将一 水合对甲苯横酸快速加入索拉菲尼溶液中,在本发明一实施例中,将一水合对甲苯横酸快 速加入索拉菲尼溶液中的具体方法为:将一水合对甲苯横酸溶
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