一种(E)-2-芳基-α,β-不饱和羰基膦酸酯衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种(Ε)-2-芳基-α，β-不饱和羰基膦酸酯衍生物的制备方法，属有机 化学领域。
【背景技术】
[0002] 有机膦化合物广泛存在于自然界中，具有较强的生理活性，在医药、农药、材料等 方面有广泛的应用。有机膦酸酯属于有机膦化合物，它自身具有重要的生理活性，如氨基 膦酸酯具有抗菌、抗病毒、抗癌等生物活性;它也是合成其它生物活性的重要中间体。研究 表明，含膦酰基的2_芳基-α，β-不饱和羰基化合物是一种有效的UV吸收过滤剂，对于防止皮 肤癌等具有重要的作用，因此，研究2-芳基-α，β_不饱和羰基化合物膦酰化衍生物的合成巨 有重要的实际意义。
[0003] 目前，2-芳基-α，β_不饱和羰基化合物膦酰化衍生物的合成主要是通过下面几种 方法：
[0004] 1、以芳香醛与三烷基膦酸乙酸酯为原料，哌啶和醋酸做催化剂，在160-170°C条件 下回流6天，通过缩合反应得到三烷基苯乙烯基膦酸乙酸酯（文献"Robinson C N,Addison J F.Condensation of triethyl phosphonoaetate with aromatic aldehydes[J].J Org Chem，1966,31,4325-4326."）；该方法原料三烷基膦酸乙酸酯不易得到，反应温度高，且反 应时间长·'
[0005]
[0006] 2、以Mn(0Ac)3为催化剂，α，β_不饱和羰基化合物与亚磷酸酯在醋酸溶剂中反应得 到目标产物（文献"Pan X Q，Zou J P，Zhang G L，et al.Manganese(III)_mediated direct phosphonation of arylalkenes and arylalkynes[J].Chem Commun,2010,46, 1721-1723."）；该合成方法需要酸性环境，使用较贵的金属催化剂，且产率仅为75%左右。
[0007]
[0008] 2-芳基-α，β_不饱和羰基化合物膦酰化衍生物虽然具有重要的应用价值，但是现 有的制备方法存在成本高、底物适用范围窄、操作困难等缺点，缺乏经济性和实用性。因此， 急需探讨一种步骤简单，条件温和，收率高，成本低且符合绿色化学要求的合成方法制备2-芳基-α，β-不饱和羰基化合物膦酰化衍生物。
【发明内容】
[0009] 基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种条件温和、收率高的(Ε)-2_芳基- α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物的合成新方法。
[0010] 为实现本发明目的，本发明以2-芳基-α，β-不饱和羰基化合物与亚磷酸酯为原料， 在催化剂AgN03和辅助剂共同作用下合成(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物。本发 明所述的(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物有如下通式I。
[0011]
[0012] 其中R1代表如下基团之一:C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代 苯氧基;R 2代表如下基团之一：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 正戊氧基、苯基;R3在苯环上单取代或双取代，代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、硝基、羟基、乙酰氨基、乙酰氧基或卤基；
[0013] 优选:R1 为 C1-3 烷基、Q-3 烷氧基或苯氧基;R2 为-〇CH3，-0C2H5，-OCH2CH 2CH3，-OCH (CH3)2;R3为氢基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基，在苯环上单取代。
[0014] 具体技术方案通过如下步骤实现:首先将2-芳基-α，β-不饱和羰基化合物与亚磷 酸酯溶解在有机溶剂中，然后加入催化剂AgN0 3和辅助剂，在20-90°C下反应。反应结束后， 冷却至室温，经过滤，洗涤萃取，干燥，减压蒸去溶剂，得通式（I)(E)-2-芳基-α，β-不饱和羰 基膦酸酯衍生物粗品。
[0015] 2-芳基-α，β-不饱和羰基化合物和亚磷酸酯的摩尔比优选1:2。催化剂AgN〇3的量 为2-芳基_α，β-不饱和羰基化合物摩尔量的10 %。
[0016] 辅助剂选择Mg(N03)2 · 6H20，Fe(N03)3 · 9H20，NaN03，Cu(N〇3)2 · 3H20，Cr(N03)3 · 9H20,优选Mg(N03)2 · 6H20作为辅助剂，加入的量为2-芳基-α，β-不饱和羰基化合物摩尔量 的 50 %。
[0017]有机溶剂选择四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、1，2_二氯乙烷、氯仿、二 甲亚砜(DMS0)和乙腈等中一种或多种作为溶剂，优选THF为溶剂。优选采用80°C_90°C为最 佳的反应温度，最佳的反应时间为2h。
[0018]
[0019] 式中R\R2、R3表述同上。
[0020] 分离和纯化(E)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物粗品，例如，将粗品通过硅 胶柱层析进行分离得(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物（I)，使其获得更好的应 用。另外，可以通过在（I)的乙酸乙酯溶液中加入适量的石油醚，使（I)结晶析出。该类衍生 物在化工、医药、化妆品等领域具有潜在的应用。
[0021] 本发明所用试剂均市售可得。
[0022] 本发明原理在于：亚磷酸酯首先与硝酸银反应生成中间体（（CH3)2CH0)2P(0)Ag复 合物，脱去Ag(0)后形成磷自由基;然后磷自由基进攻2-芳基-α，β_不饱和羰基化合物的α位 碳原子，在Μ立形成碳自由基;通过CfCeo键的旋转，得到-Ph与磷酰基处于对位的中间体;然 后通过Ag(I)作用，得到一个电子形成Ag(0)，从而形成一个β碳正离子;最后消去一个质子 得到目标产物(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物。
[0023]
[0024] 本发明有益效果在于:本发明合成(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰基膦酸酯衍生物的 方法原料廉价易得、反应条件温和、区域选择性高，操作简便，反应产率达72.0 %以上，最高 达95%，非常有利于工业化生产，为制备具有抗癌等生物活性的(Ε)-2_芳基-α，β_不饱和羰 基膦酸酯衍生物提供了一条新的途径。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于 实施例。
[0026] 实施例1.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?3 = -!1时，化)-苯基-2-二异丙基膦酰基-3-丙 烯酸苯酯的制备
[0027] 在25mL反应瓶中加入(Ε)-苯基丙稀酸苯酯（0.5mmol，112mg)和亚磷酸二异丙酯 (1.0mmol，166mg)溶解在3.0mL THF中，然后加入AgN〇3(0.05mmol，8.5mg)和Mg(N〇3)2 · 6H2O (0.25mmol，64mg)。在油浴中加热搅拌下反应，反应温度为80°C。通过TLC跟踪反应过程，反 应时间为2h，反应结束后，过滤除去不溶物，用5mL乙酸乙酯洗涤滤渣；然后用1 OmL饱和的 NaH03洗涤滤液2次，用1 OmL饱和食盐水洗涤2次;有机相用无水硫酸钠干燥，溶液浓缩后用 硅胶柱层析提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚= 1/5)，得到无色粘稠物0.175g，产率90.0%。
[0028]
[0029] 4 NMR(CDC13)S:7.81((1, Jp-h=23.8Hz，1H) ,7.56-7.53(m，2H) ,7.44-7.36(m，5H)， 7.23(t ,Jh-h = 7.4Hz,1H) ,7.05(dd ,Jh-h = 8.7Hz ,Jh-h= 1. 1Hz , 2H) ,4.85-4.77(m, 2H), 1.40 (dd，JH-h = 6.2Hz，Jh-η = 6·2Ηζ, 12H) .13C 匪 R(CDC13) δ: 165 ·0((!，Jp-c = 12.4Hz，C = 0)， 150.4,148.5(d ,Jp-c = 6.5Hz),133.8(d ,Jp-c=19.5Hz),130.6,129.5,129.3,128.8,126.2, 124.3，121.2,71.9(d，Jp-c = 5.6Hz)，24.1(d，Jp-c = 3.8Hz)，23.8(d，Jp-c = 5.2Hz) ·31Ρ 匪R (CDC13)S:10.9.HR MS(ESI)m/z:389.1514[M+H] + (calcd for C2iH26〇5P+389.1512)·。
[0030] 实施例2.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?1 =-吣2时，（E)_对硝基苯基-2-二异丙基膦 酰基-3-丙烯酸苯酯的制备
[002 ] 在25mL反应瓶中加入(E)-对硝基苯基丙稀酸苯酯(0.5mmol，135mg)和亚磷酸二异 丙酯（1 .Ommol，166mg)溶解在3.0mL 1,2-二氯乙烧中，然后加入AgN〇3(0.05mmol，8.5mg)和 Fe (N〇3)3 · 9H20(0.25mmo 1，10lmg)。在油浴中加热搅拌下反应，反应温度为80 °C。通过TLC跟 踪反应过程，反应时间为2h，反应结束后，过滤除去不溶物，用5mL乙酸乙酯洗涤滤渣;然后 用10mL饱和的NaH0 3洗涤滤液2次，用10mL饱和食盐水洗涤2次;有机相用无水硫酸钠干燥， 溶液浓缩后用硅胶柱层析提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚= 1/3)，得到黄色粘稠物0.184g， 产率85.0%。
[0032]
4 NMR(CDCl3)S:8.27(d，Jp-H=8.7Hz，2H)，7.85(d，jH-H = 23.5Hz，lH)，7.69(d，JH-η = 8.7Ηζ,2Η) ,7.40(d,Jh-h = 7.7Hz,2H) ,7.27(cI,Jh-h = 9.2Hz,1H) ,7.02(d,Jh-h=7.6Hz, 1H),4.88-4.80(m, 2H), 1.43(d, Jh-h=6.2Hz , 6H), 1.40(d, Jh-h = 6.2Hz, 6H). 13C NMR(CDC13) 5：164.0(d,Jp-c = 11.7Hz), 150.1,148.5,145.7(d,Jp-c = 6.6Hz) ,140.0(d,Jp-c= 19.8Hz), 129.8(d，Jp-c = 1.5Hz) ,129.7(d，Jp-c=178.6Hz), 129.7,126.5,123.9,120.9,72.4(d，Jp-c = 5.8Hz)，24.1(d，Jp-c = 4.1Hz)，23.8(d，Jp-c = 5.1Hz).31P NMR(CDC13)S:9.1.HR MS(ESI) m/z:434.1365[M+H] + (calcd for C2iH25N〇7P+434.1363)·。 2 实施例 3.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?3 = -0〇13时，^)-对甲氧基苯基-2-二异丙基 膦酰基-3-丙烯酸苯酯的制备
[0036]
， ν^ν_/Π 3
[0037] 4 NMR(CDCl3)S:7.69(d，Jp-H=24.0Hz，lH)，7.50(d，jH-H = 8.8Hz，2H)，7.34(t，JH-η = 7.8Hz,2H) ,7.18(tjH-H = 7.4Hz,lH) ,7.07(t,jH-H = 7.7Hz,2H) ,6.86(cIJh-h = 8.8Hz, 2H),4.79-4.71(m,2H),3.75(s,3H),1.36(d ,J