4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用图
【专利说明】4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其 制备方法和用途
[00011 本申请为发明专利申请201210055636.7的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的具有抗肿瘤活性的N-(4_(3-氟苄氧 基)-3_氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯 磺酸盐(化合物I)多晶型物及其制备方法，以及化合物I的多晶型物在作为用于治疗或辅助 治疗哺乳动物(包括人）由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞 的增殖和迀移的药物方面的应用。
【背景技术】
[0003] 肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年死 于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作 用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。
[0004] 近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸 激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4_(取代苯胺基）喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成 熟，如针对E G F R酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼（G e f i t i n i b )、埃罗替尼 (Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等。
[0005] 吉非替尼(Gef itinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca开发的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂，是最早进入临床研究的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，于2002年在日 本上市，次年在美国上市，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特罗凯），0SI公司开发的EGFR酪氨酸激酶 抑制剂，受让于Genentech和罗氏公司。2004年在美国上市，用于治疗NSCLC和胰腺癌。属于 第一代治疗NSCLC的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂，也是目前唯一被证实的对晚期非小细胞 肺癌具有生存优势的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性 好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。拉帕替尼 (Lapatinib)，商品名Tycerb，是GlaxoSmithKline公司开发的EGFR和HER2的双重抑制剂，其 对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。2007年美国Π )Α批准该品 上市，适应症为与卡培他滨联合治疗过度表达HER2和先前曾接收过化疗如蒽环类、紫杉烷 类和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。
[0006] 此外，专利申请公开号TO 96/33977、TO 97/30035、TO 98/13354、TO 00/55141、W0 02/41882、W0 03/82290和EP 837 063等公开了在4-位上携带苯胺基取代基和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，具有受体酪氨酸激酶活性。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了 一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶 抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制 剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的或 更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥 抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
[0008] CN102030742A研究了 4-(取代苯胺基）喹唑啉衍生物作为用于治疗或辅助治疗哺 乳动物(包括人）由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖 和迀移的药物方面的应用。
【发明内容】
[0009] 本发明确定了N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨 基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)的多晶型物，其可用作EGFR家 族的酪氨酸激酶抑制剂。
[0010]
[0011] 本发明人经过研究发现，化合物I具有很高的酪氨酸激酶抑制作用。我们已发现化 合物I的某些形式，是具有有利性质的晶体物质。
[0012] 为此，本发明第一方面提供了N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚 砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)_喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)的多晶型物。
[0013] 本发明的发明人令人惊奇地发现化合物I可以以一种以上的多晶型物存在。发明 人将这些多晶型物简称为晶型A、B、C和D。化合物I的多晶型物在水中有一定的溶解性，有利 于体内吸收;并且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
[0014] 在一个实施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射 线粉末衍射图谱在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，15.1° ±0.2°， 19.7° ±0.2°，24.9° ±0.2°，27.2° ±0.2°处有特征峰。
[0015]在进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，14.5° 土 0.2°，15.1° ±0.2°，15.7° ±0.2°，16.0° ±0.2°，19.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.0° ±0.2°， 21.9。±0.2。，22.9。±0.2。，24.0。±0.2。，24.3。±0.2。，24.9。±0.2。，27.2。±0.2。处有特 征峰。
[0016] 在更进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型A具有基本如同图2所示出的X-射 线粉末衍射图谱。
[0017] 在一个实施方案中，所述的化合物I晶型A的差示扫描量热分析显示，该晶型在 240.82~255.59 °C熔融分解。
[0018]在另一个实施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.6° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，12.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，19.7° ±0.2°， 20.8° ±0.2°，22.8° ±0.2°处有特征峰。
[0019]在进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在4.6° ±0.2°，8.3° ±0.2°，9.1° ±0.2°，12.0° ±0.2°，13.9° ±0.2°， 15.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，17.6° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.8° ±0.2°，22.2° ±0.2°，22.8° ±0.2°，26.0° ±0.2°处有特征峰。
[0020] 在更进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型B具有基本如同图4所示出的X-射 线粉末衍射图谱。
[0021] 在一个实施方案中，所述的化合物I晶型B的差示扫描量热分析显示，该晶型在 239.11~254.49 °C熔融分解。
[0022]在又一个实施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，19.8° ±0.2°， 23.7° ±0.2°，26.8° ±0.2°处有特征峰。
[0023]在进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，16.1° 土 0.2°，17.1° ±0.2°，19.4° ±0.2°，19.8° ±0.2°，20.9° ±0.2°，21.4° ±0.2°，23.7° ±0.2°， 26.8° ±0.2°处有特征峰。
[0024] 在更进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型C具有基本如同图6所示出的X-射 线粉末衍射图谱。
[0025] 在又一个实施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，19.4° ±0.2°，21.0° ±0.2°， 21.7° ±0.2°，25.1° ±0.2°处有特征峰。
[0026]在进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.4° 土 0.2°，21.0° ±0.2°，21.7° ±0.2°，22.2° ±0.2°，23.0° ±0.2°，25.1° ±0.