低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物的利记博彩app
【专利说明】
[00011 本申请是申请号为200980112805.2、申请日为2009年4月13日、发明名称为"低聚 物-芳氧基-取代的丙胺共辄物"的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请根据35U. S. C. § 119 (e)要求了以下申请的优先权:2008年4月11日提交的美 国临时申请序列号61/123,929,并且其披露内容通过引用以其整体结合在此。
技术领域
[0004] 本发明包括(除其他之外)化学改性的芳氧基-取代的丙胺，它们具有某些优于缺 少化学改性的芳氧基-取代的丙胺的优点。在此所描述的化学改性的芳氧基-取代的丙胺涉 及和/或具有在药物发现、药物疗法、生理学、有机化学以及聚合物化学领域(除其他之外） 的应用。
【背景技术】
[0005] 临床抑郁症(还称为严重抑郁性紊乱或单相性精神障碍)是一种通常的精神性障 碍，其特征是一种持续性情绪低落、对惯常活动丧失兴趣以及减少的体验快乐的能力。
[0006] 尽管术语"抑郁"通常用来描述当一个人感到"心情沮丧"时的一种暂时性的情绪 低落，但临床抑郁症却是一种严重的疾病，它涉及身体、情绪以及思想，并且不能简单地在 意愿上或愿望性地消失。它经常是一种致残的疾病，该疾病影响一个人的工作、家庭以及学 校生活，睡眠以及饮食习惯，总体健康状况以及享受生活的能力。临床抑郁症的病程广泛地 不同：抑郁可以是一生中一次的事件或有多次复发，它可以逐渐地或突然地发生，并且持续 几个月或者是一种一生的障碍。患有抑郁症是自杀的一个主要的危险度因素，此外，患有抑 郁症的人比其他原因遭受更高的死亡率。临床抑郁症通常通过心理疗法、抗抑郁药或两者 的组合来进行治疗。
[0007] 神经病变是一种或多种末梢神经的一种疾病。神经损伤的四种主要形式是多发性 神经病、自主神经病变、单一神经病变、以及多发性单神经炎。一种更常见的形式是末稍多 发性神经病变，它主要影响脚和腿。还存在其他不太常见的神经病变形式，例如肠的神经病 变。
[0008] 除了糖尿病（即，糖尿病性神经病变)之外，神经病变的常见原因是带状疱疹感染、 HIV-AIDS、毒素、酒精中毒、慢性创伤(例如重复性运动紊乱)或急性创伤(包括手术）、神经 毒性以及自身免疫病症，例如乳糜泻。神经性疼痛在癌症中作为一种癌症对外周神经(例如 受肿瘤压缩)的直接结果、作为许多化疗药物的副作用、以及作为电击伤的结果是常见的。 在许多情况下，神经病变是"自发性的"，意味着未找到原因。
[0009] 神经性的疼痛通常理解为一种稳定的灼烧和/或"针扎和针刺"和/或"电休克"的 感觉和/或撩痒。差别是由于以下事实："普通"的疼痛仅仅刺激疼痛神经，而神经病变经常 导致在同一区域的疼痛以及非疼痛(接触、温暖、冷却)感觉神经的刺激，从而产生了脊髓以 及脑不会正常预期接收的信号。
[0010] 神经性疼痛和抑郁可能难以治疗。抗抑郁药用在众多应用中，主要是指用于治疗 临床抑郁症、严重抑郁性紊乱(MDD)、神经病性疼痛、夜尿症以及ADHD，但是它们还成功地用 于头痛(包括偏头痛）、焦虑、失眠、戒烟、神经性贪食症、肠道易激综合症、昏睡病、病理性哭 或笑、持续性打嗝、间质性膀胱炎以及食肉毒鱼类中毒、应激性尿失禁、纤维肌痛、以及作为 精神分裂症的一种辅助剂。
[0011] 总体上认为许多抗抑郁药通过抑制由神经细胞对神经递质、去甲肾上腺素、多巴 胺和/或5-羟色胺的再吸收而起作用。抗抑郁药还可能对毒蕈碱的以及组胺H1受体具有不 同程度的亲和性。虽然去甲肾上腺素和多巴胺总体上被认为是刺激性的神经递质，许多抗 抑郁药还增加 H1组胺的这些效果，并且因此可能具有镇静作用。
[0012] 抗抑郁药的应用一直受对于中枢神经系统潜在的不利作用所限制，例如恶梦、困 倦、视力模糊、胃肠蠕动和分泌的减少、体温过高以及口干。作为结果，若与它们的使用有关 的这些和/或其他副作用可以减少的话，则使用抗抑郁药的药物疗法将得以改进。因此，对 于发展新颖的具有这类特性的化合物仍存在着一个很大的未满足的需求。
[0013] 本发明寻求着手解决本领域中的这些以及其他需求。
【发明内容】
[0014] 发明概述
[0015] 在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包括通过一个 稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基-取代的 丙胺的残基。
[0016] 本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些：
[0017]
[0018] 其中R$C5_C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、（&-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基;Ar是
[0019]
[0020] R2和R3各自独立地是氢或甲基；
[0021 ] 各R4独立地是卤素、&-C4烷基、&-C3烷氧基、或三氟甲基；
[0022]各R5独立地是卤素、&-C4烷基、或三氟甲基；
[0023] m是〇、1、或 2;
[0024] η是 〇或 1;
[0025] X是一个间隔部分;并且
[0026] P0LY是一种水溶性、非肽的低聚物。
[0027 ]本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
[0028]
[0029] 其中R$C5_C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、（&-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基;Ar是
[0030]
[0031 ] R2是氢或甲基；
[0032] 各R4独立地是卤素、&-C4烷基、&-C3烷氧基、或三氟甲基；
[0033]各R5独立地是卤素、&-C4烷基、或三氟甲基；
[0034] m是〇、1、或 2;
[0035] η是 0或 1;
[0036] X是一个间隔部分;并且
[0037] P0LY是一种水溶性、非肽的低聚物。
[0038] 本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
[0039]
[0040] 其中X是一个间隔部分;并且
[0041 ] P0LY是一种水溶性、非肽的低聚物。
[0042] 本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
[0043]
[0044]其中X是一个间隔部分;并且 [0045] P0LY是一种水溶性、非肽的低聚物。
[0046] "芳氧基-取代的丙胺残基"是具有一种芳氧基-取代的丙胺化合物的结构的一种 化合物，它通过一个或多个键的存在进行改变，这些键起到附接(直接地或间接地)一个或 多个水溶性、非肽的低聚物的作用。
[0047] 在这方面，任何具有抗抑郁药或镇痛活性的芳氧基-取代的丙胺化合物可以作为 一种芳氧基-取代的丙胺部分被使用。示例性的芳氧基-取代的丙胺部分具有由以下化学式 包括的一种结构：
[0048]
[0049] 其中RfC5_C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、（&-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基:Ar是
[0050]
，
[0051] R2和R3各自独立地是氢或甲基；
[0052] 各R4独立地是卤素、&-C4烷基、&-C3烷氧基、或三氟甲基；
[0053]各R5独立地是卤素、&-C4烷基、或三氟甲基；
[0054] m是0、1、或 2;并且
[0055] η是 0或 1。
[0056] 此外，示例性的芳氧基-取代的丙胺部分具有由以下化学式包括的一种结构：
[0057]
[0058] 示例性的芳氧基-取代的丙胺化合物还包括( + )-(S)_N-甲基-3-(萘-1-基氧)-3_ (噻吩-2-基)丙-1-胺。
[0059] 在本发明的一个或多个实施方案中，提供了包括一种化合物的一种组合物，该化 合物包括一个芳氧基-取代的丙胺残基，以及任选地一种药学上可接受的赋形剂，该残基通 过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性并且非肽的低聚物上。
[0060] 在本发明的一个或多个实施方案中，提供了包括一种化合物的一种剂型，该化合 物包括一个芳氧基-取代的丙胺残基，该残基通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接 到一种水溶性、非肽的低聚物上，其中该化合物是以一种剂型存在。
[0061] 在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，该方法包括将一个水溶性、 非肽的低聚物共价地附接到一种芳氧基-取代的丙胺部分上。
[0062] 在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，该方法包括给予一种化合 物，该化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚 物上的一个芳氧基-取代的丙胺的残基。
[0063] 这些提出的共辄物、组合物、方法等等的额外的实施方案将从以下说明、实例、以 及权利要求而变得清楚。如从上述和随后的说明中可以理解的是:假如包括在这种组合中 的这些特征不是相互不一致的，在此所说明的每个特征、以及这类特征的两种或更多种的 每个组合则是包括在本披露的范围之内的。此外，任何的特征或特征的组合可以从本发明 的任何实施方案中被专门地排除。本发明的额外的方面和优点在随后的说明和权利要求中 列出，特别地当与这些附带的实例和图结合考虑时。
[0064] 发明详细描述
[0065]如在本说明书中所使用的，单数形式"一个"、"一种"以及"该"除非另外在上下文 中清楚地说明，否则包括复数个指代物。
[0066] 在对本发明进行说明并且提出权利要求时，以下术语根据以下描述的定义使用。
[0067] "水溶性、非肽的低聚物"是指一种低聚物，它在水中在室温下是至少35%(按重量 计)可溶的，优选大于70% (按重量计）、并且更优选大于95% (按重量计)是可溶的。典型地， 一种"水溶性的"低聚物的未过滤的水性制剂透射光的量是过滤后同一溶液透射量的至少 75 %、更优选至少95 %。然而最优选地，水溶性的低聚物在水中是至少95 % (按重量计)可溶 的或在水中时完全可溶的。对于"非肽的"，当一种低聚物具有小于35% (按重量计）的氨基 酸残基时，则它是非肽的。
[0068]术语"单体"、"单体亚单元"以及"单体单元"在此互换地使用并且是指一种聚合物 或低聚物的基本结构单元的一种。在一种均低聚物的情况下，一个单一的重复结构单元形 成了低聚物。在一种共低聚物的情况下，两种或多种结构单元进行重复（以一种模式或者是 随机地）以形成低聚物。与本发明相关而使用的优选的低聚物是均-低聚物。该水溶性、非肽 的低聚物典型地包括一种或多种连续相连的单体以形成一个单体链。该低聚物可以自一种 单一的单体类型（g卩，是均聚-低聚物)或两种或三种单体类型（g卩，共-低聚物)形成。
[0069] "低聚物"是具有从约1至约30个单体的分子。用于本发明的具体的低聚物包括在 以下更详细说明的具有多种几何形状(例如直链、支链或叉状的）的那些。
[0070] 如在此所使用的"PEG"或"聚乙二醇"意思是包括任何水溶性的聚(氧化乙烯）。除 非另外说明，一种"PEG低聚物"或一种低聚乙二醇是一种其中基本上所有(优选所有）单体 的亚单元是氧化乙烯亚单元的物质，尽管该低聚物可以包括明显的封端部分或官能团（例 如用于共辄）。用于本发明的PEG低聚物包括以下两种结构中的一种，"-(CH 2CH20)n_"或"-(ofcafeoh-iOfeafe-"，这取决于这个或这些末端氧是否被取代，例如在合成转化过程中。如 以上所说明的，对于PEG低聚物，变量(η)在从约1至30的范围，并且这些端基以及整个PEG的 结构可以变化。当PEG进一步包括一个官能团A用于连接至例如一种小分子药物时，该官能 团当共价地附接到一种PEG低聚物上时不会导致形成（i) 一个氧-氧键(-0-0-，一种过氧化 物连接)或（i i)一个氮-氧键(N-〇、〇-N)。
[0071] 在此使用的术语"封端的"或"末端帽化的"可以互换使用来指具有一个封端的部 分的一种聚合物的末端或端点。典型地、虽然不是必需的，该封端的部分包括一种羟基或 Cl-2Q烷氧基基团。因此，封端部分的例子包括烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及节氧基），连 同芳基、杂芳基、环、杂环，以及类似物。此外，可以设想到以上物质各自的饱和、不饱和、取 代以及未取代的形式。此外，该封端基团还可以是一种硅烷。该封端基团还可以有利地包括 一个可检出的标记物。当该聚合物具有包括一个可检出标记物的封端基团时，该聚合物所 偶联至感兴趣的聚合物和/或部分（例如活化剂）的量或位置可以使用合适的检测器来确 定。此类标记物包括，但不限于荧光增光剂、化学发光剂、在酶标记中所使用的部分、比色的 部分(例如染料）、金属离子、放射性部分、以及类似物。合适的检测器包括光度计、膜、分光 计以及类似物。此外，该封端基团可能包含一种靶向部分。
[0072] 在此使用术语"靶向部分"来指帮助本发明的共辄物定位于一个靶向区域的一种 分子结构，例如帮助进入一个细胞或结合一个受体。优选地，该靶向部分包括维生素、抗体、 抗原、受体、DNA、RNA、唾液酸化Lewis X抗原、透明质酸、糖类、细胞专一1性凝集素、类固醇或 类固醇衍生物、RGD肽、细胞表面受体的配体、血清组分、或针对不同细胞内或细胞外受体的 组合的分子。该靶向部分还可以包括一种类脂或一种磷脂。示例性的磷脂包括但不限于磷 脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油以及磷脂酰乙醇胺。这些类脂可以处 于微胶粒或脂质体以及类似物。该靶向部分可以包括一个可检出的标记物或替代地一个可 检出的标记物可以作为一个靶向部分起作用。当该共辄物具有包括一个可检出标记物的靶 向基团时，该聚合物所偶联的聚合物和/或部分(例如活化剂）的量和/或分布/位置可以使 用合适的检测器来确定。此类标记物包括，但不限于荧光增光剂、化学发光剂、在酶标记中 所使用的部分、比色物(例如染料）、金属离子、放射性部分、金颗粒、以及量子点。
[0073] 提到一种低聚物的几何形状或总体结构，"支化的"是指从一个分枝点上延伸的具 有两个或多个聚合物"臂"的低聚物。
[0074] 对于一种低聚物的几何形状或总体结构"叉状的"是指具有两个或多个官能团从 一个分枝点上延伸(典型地通过一个或多个原子)的低聚物。
[0075] -个"分支点"是指包括一个或多个原子的一个分叉点，在该点上一种低聚物从一 个直链结构上分枝或分叉成一个或多个另外的臂。
[0076] 术语"反应性的"或"活化的"是指一种官能团，它容易地或以一个实际的速度在常 规的有机合成的条件下进行反应。这与不反应或要求强催化剂或不实际的反应条件下而进 行反应(即，"不反应的"或"惰性的"基团）的那些基团不同。
[0077] 对于在一个反应混合物中存在的一种官能团，"不迅速反应的"表示该基团在对于 在该反应混合物中产生一种所希望的反应有效的条件下仍然是大部分完整的。
[0078] "保护基"是防止或阻止分子中一个具体的化学反应性官能团在某一反应条件下 的反应的一个部分。该保护基可以取决于受保护的化学反应基团的类型连同有待使用的反 应条件以及在分子中存在的另外的反应性的或保护性基团而改变。可以受保护的官能团包 括，作为举例:羧酸基团、氨基基团、羟基基团、硫醇基团、羰基基团以及类似物。针对羧酸的 代表性保护基包括酯类(例如一种对甲氧基苄基酯）、酰胺类以及酰肼类;对于氨基基团是 氨基甲酸酯（例如叔丁氧基羰基）以及