用于治疗抑郁症的豆腐果苷类似物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及两种豆腐果苷类似物，具体为4-羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷和4-羧 基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其可药用盐、酯及其溶剂化物，该化合物用于治疗和/或预防抑 郁症疾病。
【背景技术】
[0002] 抑郁是一种情感性精神障碍疾病，包括多种精神症状和躯体症状，临床表现主要 有心境低落、兴趣丧失、思维迟缓、自我评价过低等，并可有自杀倾向，有12%_14%的自杀 率。抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年有可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。 抑郁症正成为一个全球性的严重问题。
[0003] 目前临床应用的抗抑郁药以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)为主，主要有 氣西汀（Fluoxetine)、舍曲林（Sertraline)、帕罗西汀（Paroxetine)、西酿普兰 (Ci taIopram)及氟伏沙明（FIuvoxamine)。SSRI s的作用机制与传统的抗抑郁药不同，主要 通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT栗对5-HT的再摄取，从而增加突触间隙5-HT的浓度， 增强5-HT系统功能，起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反应少。
[0004] 由于传统抗抑郁西药明显的副作用以及随着用药〃回归自然〃理念的逐渐形成，药 物开发者们更加重视从天然产物中提取、研制、开发新型抗抑郁药。圣.约翰草（St. John Wort)提取物为一种天然药物，其主要活性成分为金丝桃素，其药理作用机制复杂，对中枢 5-HT及去甲肾上腺素均有作用。圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗效，同时能改善 失眠及焦虑。由于该药为天然药物，不良反应相当轻，在欧洲及美国，该药作为非处方药，常 用治疗剂量为900mg/d，3次/d。
[0005] 豆腐果苷(对苯甲醛基一β-D-阿洛吡喃糖苷），又名神衰果素，系从云南少数民族 药用植物山龙眼科植物萝卜树(Helicia essatia Hook)的果实豆腐果中提取的单一有效化 学成分，其化学结构与天麻素类似，该化合物化学名称为对苯甲醛一β-D-阿洛吡喃糖苷，分 子式:Cl3Hl6〇7，结构式如下：
[0007] 豆腐果苷已成药临床使用20余年，具有镇静、安眠的作用，用于缓解神经官能症引 起的头疼、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头疼。
[0008] 近年来对豆腐果苷的深入开发发现其还有其他药效作用，其中专利CN02155478， 公开了豆腐果苷用于治疗抑郁症的用途。
【发明内容】
[0009] 本发明提出两种豆腐果苷类似物:4-羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(编号:H1)和4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(编号:H2)或其可药用盐、酯或溶剂化物，在制备用于抑郁症治 疗药物中的用途。
[0010] 其结构式如下：
[0012] 此两种化合物均为白色或近白色粉末状晶体，无味，溶于水、甲醇、乙醇、二甲亚 砜、DMF等。
[0013] 此两种化合物结构与豆腐果苷类似，糖苷的糖基部分均为阿洛吡喃糖，只是苷元 上苯环取代基有所不同，一个为羟甲基，另一个为羧基。
[0014] 两种化合物均为通过豆腐果苷为起始原料自行合成所得，通过糖基部分羟基的保 护，苷元上的醛基还原或氧化和糖基部分保护基的脱保护得到。
[0015] 4-羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(Hl)的合成反应如下：
[0017] 具体合成方法如下：在250ml烧瓶中加入7. llg(25mmol)豆腐果苷H，乙酸酐50ml， 吡啶50ml，在冰水浴冷却下搅拌4小时，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯=1: 2)反应完全。加入适 量乙醇减压蒸去大部分溶剂，氯仿萃取，有机相用1%盐酸洗至中性，再用饱和碳酸氢钠溶 液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得稠状物质，趁热用无水乙醚重结晶，得白色粉 末11.06g，即为化合物a。
[0018]在装有6.21g化合物a的烧瓶中，加入35ml甲醇溶解，分批加入硼氢化钠0.36g，2小 时后TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1: 2)反应完全。将反应液倒入50ml 5 %盐酸中，氯仿萃 取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得4.77g化合 物b 〇
[0019] 在装有3.3Ig化合物b的烧瓶中加入25ml甲醇溶解，滴加1.5ml lmo 1/L的甲醇钠溶 液，2小时后TLC检测(氯仿：甲醇= 1:4)反应完全。用5%盐酸中和体系，减压蒸干溶剂，硅胶 柱层析洗脱得白色粉末状晶体3.26g化合物Hl。
[0020] 化合物Hl的核磁共振结构鉴定数据如下：
[0021] 1H NMR(300MHz，CD30D):S 7.10-7.08(d，2H)，6.90-6.87(d，2H)，5.08-5.06(d，lH， J=7.929Hz，l-H)，4.68(s，4H)，4.35(s，2H)，3.97-3.96(t，lH)，3.71-3.66(m，2H)，3.53-3.39(m，3H). 13C 匪R(75MHz，CD30D):S 156.9(C)，136.1(C)，128.1(CH)，116.3(CH)，99.0 (CH)，74.8(CH)，71.8(CH)，70.7(CH)，67.5(CH)，62.9(CH2)，61.3(CH2).
[0022] 4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(H2)的合成反应如下：
[0024] 具体合成方法如下：500ml烧瓶中加入豆腐果苷2.6g与THF( 150ml)混合，加热搅拌 至澄清。随后加入Se02(0.52g)、H2〇2( IOml)，搅拌下回流反应8-12h，TLC跟踪检测，原料点消 失后停止反应。冷却反应液至室温，将其倾入100mL烧杯中，加入Ig MnO2,室温搅拌至无气 泡产生，减压浓缩至干，无水乙醇带水数次，得黄色固体。将黄色固体溶于100mL无水乙醇 后，拌入16g 100-200目层析硅胶并蒸干。300-400目硅胶柱层析(丙酮:冰醋酸:石油醚= 700:3.5:100)洗脱。收集单点成分(最后出来的点为产物点)减压浓缩至干，得灰白色固体， 甲醇或无水乙醇重结晶，得白色粉末晶体H2。
[0025]化合物H2的核磁共振结构鉴定数据如下：
[0026] 1H NMR(500MHz，CD30D):S 7.98-7.96(d，2H)，7.14-7.13(d，2H)，5.36-5.35(d，lH， J = 8.0Hza-H)，4.15(s，lH)，3.91-3.87(m，2H)，3.69-3.68(d，lH)，3.63-3.61(m，2H). 13C NMR(75MHz,DMS0-D6)：5 167.5(C),161.6(0,131,9(CH),124.6(0,116.4(CH),98.7(CH), 75.4(CH),72.2(CH),70.9(CH),67.7(CH),61.7(CH 2).
[0027] 本申请提出之前，两种化合物的抗抑郁研究均未见报道。
[0028] 本发明采用小鼠自发活动、小鼠悬尾(Tail suspension test，TST)、和小鼠强迫 游泳实验(Forced Swimming Test，FST)模型对4-轻甲基苯-β-D-阿洛B比喃糖苷和4-羧基 苯-β-D-阿洛吡喃糖苷研究发现，此两种化合物在不影响小鼠自主活动的剂量下，能够明显 缩短在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳实验中的小鼠不动时间，且有剂量依赖关系。提示该两种 化合物具有抗抑郁的作用，具有用于制备抗抑郁药物的潜能。
[0029]【具体实施方式】如下：
[0030] -、受试品
[0031]名称：4_羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷（编号：H1)、4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷 (编号:H2)
[0032] 性状:均为白色或近白色粉末状晶体。
[0033] 来源:受试品均为本发明人以豆腐果苷为起始原料自行合成。
[0034]