一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其 药物制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢唑林钠，化学名称为：（6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[ (IH-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐， 分子式:C 14H13N8NaO4S3，分子量:476.48，CAS登记号：27164-46-1，其化学结构式：
[0004] 头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生 素。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其它革兰阳性球菌均有良好的抗菌活 性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作 用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、 第三代头孢菌素，因此，它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型 抗生素。头孢唑林钠自1971年在日本首次上市后，在临床上得到了广泛的应用。随着人们群 众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。
[0005] 在现有生产技术中，头孢唑林钠的制备主要由头孢唑林酸在水中用含钠碱中和， 然后加入与水互溶的有机溶剂乙醇、丙酮等析晶得到。如万平等在"头孢唑啉钠和头孢哌酮 钠结晶的制备"（现代食品与药品杂志，2006，6(16)，p44-45.)中采用碳酸氢钠固体，调温至 25~30°C后加入丙酮进行析晶的方法。专利CN03123813.0:胡昌勤等在"一种具有螯合结晶 水合物的头孢菌素及其制备方法"中先将头孢唑啉悬浮在蒸馏水中，在20°C下搅拌至PH7.0 左右，室温下加入溶剂如异丙醇、丙酮等析晶的方法制备头孢唑啉钠。专利EP273156: Bonfanti Giovanni在"Method for producing pure crystallineproducts ·''中合成出来 的头孢唑林钠在乙醇-水的混合溶剂中进行析晶，降至〇°C，析晶4h，过滤，在真空50°C下干 燥。成品的残余水分在3.2%。在上述溶剂体系下成盐析晶所得头孢唑啉钠溶剂残留和水分 含量均高，减压干燥温度高导致有关物质增多，产品质量降低，采用冻干技术，增加了生产 成本，降低了生产效率，因此生产成本居高不下。
【发明内容】
[0006] 有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种原研制品质 头孢唑啉钠的制备方法，降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，避免使 用冻干技术，提高生产效率。
[0007] 为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，包括以 下步骤：
[0008] (1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1， 3，4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35°C反应60 分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；
[0009] (2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；
[0010] (3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃 取结晶步骤后晶体纯化精制。
[0011] 进一步地，所述纯化精制步骤包括：
[0012] ⑷将所述晶体常温下溶解在乙腈中，用氢氧化钠溶液调至PH ?7,降温至-5~-15 °C，萃取分层，乙腈层用无水硫酸钠干燥，乙腈母液含水降至2%以下，滤液精密过滤；
[0013] (5)过滤母液，高真空减压蒸馏出部分乙腈至有产品析出，降温至0~5°C，过滤，干 燥。
[0014] 优选地，所述7-ACA与所述二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5。
[0015]优选地，所述盐酸滴加至溶液pH为2~3。
[0016] 为了抑制头孢唑啉钠水解，和萃取时产生乳化，优选地，所述步骤(4)中，所述晶体 溶解在乙腈中后，用氢氧化钠溶液调至PH ? 7。
[0017] 本发明还提供了一种包含上述方法制得的头孢唑啉钠的制剂，所述制剂为无菌粉 针剂。
[0018]本发明具有以下有益效果：
[0019] (1)制备得到的TDA未经处理直接参与与酸酐反应，水解时常出现乳化现象，分层 困难，且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格等问题，通过对制得的TDA进行溶剂化作用并提纯 后，后续反应稳定，产品质量得到了很大提高。
[0020] (2)本发明采用乙腈-水低温萃取技术制备头孢唑林钠的方法，其降低了产品含 水，溶剂残留，并且有效的减少了有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。解决 了现有生产工艺中头孢唑林钠含水量高，合成及干燥过程中导致有关物质(特别是杂质E) 偏高的技术难题，而根据国家食品药品监督管理局的复核意见指出头孢唑林中杂质E的毒 性较大，将头孢唑林钠水分控制在1.〇%以下，有关物质控制在药典范围内，特别是杂质E控 制在0.3%以下，并且采用减压干燥方式，就可以有效控制溶剂残留，避免使用冻干技术，提 高了产品质量，适用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1(头孢唑啉酸的制备）
[0022] 500g碳酸二甲酯中加入500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入150g 2-疏 基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、300g 7-ACA升温至35~40°C反应，反应完毕后加入500ml二甲基 甲酰胺，搅拌10分钟后，于20分钟内缓慢加入盐酸至pH为2~3，调温至25-35°C反应60分钟， 过滤，丙酮分两次洗涤，真空干燥，得TDA粗品；
[0023]二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；
[0024] 二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温至_30°C，30分钟内滴加四甲基胍，再滴加混合 酸酐控温反应，经分相、萃取、结晶等步骤后制得头孢唑啉酸晶体，然后进行纯化精制。 [0025]实施例2(头孢唑啉钠的制备）
[0026] 常温下将45.5kg头孢唑林酸和280kg乙腈投入到1000L搪瓷釜中，搅拌，加入5%氢 氧化钠水溶液82kg调节PH ?7,开始降温至-5~-10°C，静置分层，乙腈层加入无水硫酸钠 15kg干燥2h，检测乙腈母液水分为1.4%，过滤掉硫酸钠，再用精密过滤器过