一种5-酰基-3,4-二氢吡喃的水相合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种5-酰基-3，4_二氢吡喃的水相合成方法。
【背景技术】
[0002] 二氢吡喃是一类重要的六元含氧杂环化合物，具有独特的生物及药物活性，如 Zanamivir是一种抗流感病毒的药物，Benesudon可以作为抗生素使用，因此引起了众多有 机化学家及药物学家的关注，也是过去几十年被研究最多的杂环化合物之一。目前，已有许 多关于二氢吡喃的合成报道，从合成方法学角度来看，主要可以分为:端炔氢烷氧基化环化 合成；反电子需求oxo-Diels-AIder反应合成；Michael加成/环化串联反应合成； Knoevenage 1/oxo-Di el S-Alder串联反应合成。尽管这些方法各有特点且在不同程度上取 得了非常可喜的结果，然而不可否认的是它们中还或多或少的存在着:反应步骤多、反应条 件要求苛刻、产率低、环境污染严重等不足之处。
【发明内容】
[0003] 本发明针对现有技术的不足之处，提供一种工艺简单、收率高、环境友好的5-酰 基-3，4-二氢吡喃的水相合成方法。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为:一种5-酰基-3,4_二氢吡喃的 制备方法，将羰基酰胺类化合物、1，3_二卤代烷烃类化合物、碱、催化剂、助剂、水混合进 行反应，所述β-羰基酰胺类化合物与1，3_二卤代烷烃类化合物的摩尔比为1:1.0~1.4,所 述β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比为1:2.0~3.0，所述β-羰基酰胺类化合物与催化剂的 摩尔比为的1:0.01~0.1，所述反应温度为0-40°C，所述反应时间为4.0-12.0小时。反应结 束后，反应液经冷却，过滤，干燥，重结晶提纯后即得5-酰基-3，4-二氢吡喃。
[0005] 反应方程式可表不如下：
[0007] 所述的β-羰基酰胺类化合物结构为:Ri-COCH2CONH-R2，
[0008] 其中所述 R1基团可以为：Ph-、-CH3、_CH2CH3、 _ (CH2) 2CH3、_CH (Qfe) 2、_ (CH2) 3CH3、_ OfeCH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-OfeC (CH3) 3、PhOfe-、-OCH3、-OOfeCH3、-0 (Ofe) 2CH3、-OCH (CH3) 2、-0 (CH2) 3CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-Ο (CH2) 4CH3、-OCH2C (CH3) 3、CH2 = CHCH2O-、PhCH2O-、4-CH3PhCH2〇_、 4-(CH3〇)PhCH2〇-、4-ClPhCH2〇-、4-BrPhCH2〇-、3-CH3PhCH2〇-、3-(CH3〇)PhCH2〇-、3-ClPhCH2〇-、3-BrPhCH2〇-、2-CH 3PhCH2〇-、2-(CH3〇)PhCH2〇-、2-ClPhCH2〇-S2-BrPhCH2〇-;
[0009] 所述R2基团可以为：-CH3、-CH2CH3、-(CH2) 2CH3、_CH( CH3) 2、_(CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-CH2C (CH3) 3、Ph-、biPheny I、4-CH3Ph-、4- (CH3Ofe) Ph-、4-[ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、4- [ (CH3) 2CH] Ph-、4- (PhCH2O) Ph-、4-CH30Ph-、4- (CH3CH2O) Ph-、4- (CH3 (CH2) 2O) Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-N〇2Ph-、4-CNPh-、4-[(CH 3)2N]Ph-、4- (CH3O2C) Ph-、4- (CH3CH2O2C) Ph-、3-CH3Ph-、3- (CH3CH2) Ph-、3- [ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、3- [(CH3) 2CH] Ph-、3- (PhCH2O) Ph-、3-CH30Ph-、3- (CH3CH2O) Ph-、3- (CH3 (CH2) 2〇) Ph-、3- [ (CH3) 2CHO ] Ph-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-N02Ph-、3-CNPh-、3- [ (CH3) 2N] Ph-、3- (CH3O2C) Ph-、3- (CH3CH2O2C) Ph-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-(PhCH2〇)Ph-、2-CH3〇Ph-、2-(CH 3CH2〇)Ph-、2-(CH3(CH2)2〇)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-N0 2Ph-、2-CNPh-、2- [ (CH3) 2N] Ph-、2- (CH3O2C) Ph-、2-(CH3CH2O2C) Ph-、2，4- (CH3) 2Ph-、3,4-(CH3)2Ph-、3,5-(CH3)2Ph-、3,4,5-(CH 3)3Ph-、2,4-(CH3〇)2Ph-、3,4-(CH3〇)2Ph-、3， 5- (CH3O) 2Ph-、3，4，5- (CH3O) 3Ph-、2-CH3-4-ClPh-、2-CH30-4-C1 Ph-、2-CH3-4-BrPh-、2-CH3O-4_BrPh-、2-furyl、2_thienyl、2_pyridyl、3_pyridyl或4-pyridyl;
[0010] 所述的I，3-二卤代烷烃类化合物结构为= XCH2CHR3CH2X，
[0011] 其中 X 可以为:Cl、Br、I;
[0012] R3 可以为：-CH3、-CH2CH3、_ (CH2) 2CH3、-CH (CH3) 2、_ (CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-CH2C (CH3) 3、PhCH2-、Ph-、b iPheny I、4-CH3Ph-、4- (CH3CH2) Ph-、4- [ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、4-[(CH3) 2CH] Ph-、4- (PhCH2O) Ph-、4-CH30Ph-、4- (CH3CH2O) Ph-、4- (CH3 (CH2) 2O) Ph-、4- [ (CH3) 2CHO ] Ph-、4-C1 Ph-、4-BrPh-、4-FPh-、4-N02Ph-、4-CNPh-、4- [ (CH3) 2N] Ph-、4- (CH3O2C) Ph-、 4-(CH3CH2〇2C)Ph-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(PhCH 2〇)Ph-、3-CH3〇Ph-、3-(CH3CH2〇)Ph-、2-(CH 3〇2C)Ph-、2-(CH3CH2〇2C)Ph-S2,4-(CH 3) 2Ph-〇
[0013] 所述碱可以为Na、K和Cs的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐和醋酸盐，优选Sk2CO 3。
[0014] 所述催化剂可以为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或 十八冠六，优选为四丁基氯化铵。
[0015] 所述助剂为醋酸铵。
[0016] 进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与1，3_二卤代烷烃类化合物的摩尔比为1:1.2。
[0017] 进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比优选为1:2.4。
[0018] 进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与催化剂的摩尔比为的1:0.1。
[0019] 进一步，所述助剂与β-羰基酰胺类化合物的摩尔比为的1.1: 1。
[0020] 以下从理论上对本发明进行说明：
[0021 ] β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比对反应有重要影响，β-羰基酰胺类化合物与碱 的摩尔比太大时，反应速度慢，羰基酰胺类化合物转化率低;太小时，反应速度快，同时1， 3_二卤代烷烃类化合物水解反应增多，导致β_羰基酰胺类化合物转化率降低。因此，本发明 中β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比为1:2.0~3.0，优选为1:2.2~2.4。
[0022] 碱的种类对反应有重要影响，碱性太强时，会导致1，3_二卤代烷烃类化合物发生 水解反应，降低β-羰基酰胺类化合物转化率低;碱性太弱时，难以夺取β-羰基酰胺类化合物 中亚甲基上的氢，导致反应速度降低。因此，本发明中所采用的碱为Na、K和Cs的氢氧化物、 碳酸盐、磷酸盐和醋酸盐，优选SK 2CO3。
[0023] 催化剂对反应十分重要。由于β-羰基酰胺类化合物和1，3_二卤代烷烃类化合物在 水相中都不溶解，很难直接反应，所以当没有催化剂时，反应很难直接进行；当催化剂量太 小时，反应速度慢，产率低；当催化剂超过一定用量时，反应速度和产率也基本保持不变。
[0024] 助剂对反应也有着十分重要的影响。醋酸铵作为一种有机盐，溶解在水相中后，可 以对反应体系起到一定的缓冲作用，当反应体系中不加入醋酸铵或加入量太少时，1,3-二 卤代烷烃类化合物在水相中易水解，降低反应收率；当助剂用量超过一定量时，反应收率也 不再增加。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0026] 1、反应条件温和，工艺简单，经一步反应即制得5-酰基-3，4-二氢吡喃；
[0027] 2、反应在水相中进行，避免了有机溶剂的使用，成本低，环境友好，三废少；
[0028] 3、反应收率高，产品收率在85 %以上，最高可达96 %。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
[0030] 实施例1:
[0031] 将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2⑶NH-C6H 51.0 mmol加入在50毫升 圆底烧瓶中，再依次加入NaOH 2.3mmol、四丁基溴化铵0.05mmol、醋酸铵1.2mmol、1，3-二溴 丙烷1.15_〇1和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在10°C下继续搅拌8.0小时后，停止反应， 经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率89%。
[0033] 实施例2:
[0034] 将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-C0CH2C0NH-C6H4CH 31.0mmol加入在50毫 升圆底烧瓶中，再依次加入KOH 2.3mmol、四丁基氯化铵0.05mmol、醋酸铵1.3mmol、l ,3-二 氯丙烷1.2mmol和35mL去离子水，搅拌均匀。反应液在20°C下继续搅拌8.0小时后，停止反 应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(4_甲基苯胺)-5_乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率 86% 〇
[0036] 实施例3:
[0037] 将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3CH2-C0CH2C0NH-C 6H4C1 I .Ommol加入在50 毫升圆底烧瓶中，再依次加入K2C〇32.4mmol、四丁基氯化铵0.1 Ommol、醋酸铵I. ImmoUl ,3-二碘丙烷1.2mmol和35mL去离子水，搅拌均匀。反应液在20°C下继续搅拌10.0小时后，停止 反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(4_氯苯胺)-5_丙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率 96% 〇
[0039] 实施例4:
[0040] 将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2⑶NH-C 6H51.0 mmol加入在50毫升 圆底烧瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、四丁基溴化铵0.03mmol、醋酸铵1.2mmol、1，3-二溴 丙烷1.15mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在25°C下继续搅拌8.0小时后，停止反应， 经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率95%。
[0042] 实施例5:
[0043] 将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-C0CH2C0NH-C5H4N I .Ommol加入在50毫 升圆底