一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学、有机化学和药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂环丁酮 衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
[0004] 依泽麦布是第一个也是唯一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987 年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减 少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
[0005] 关于依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，但是针对具体的合成工 艺研究报道较少，在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4)，251-253)中报道的依泽麦布合 成图解中，综述了目前依泽麦布的合成路线，在期刊《中国医药技术经济与管理》2012,5， 70-74中则对目前所报道的合成路线基础上的工艺路线进行了介绍，虽然目前有较多实验 室能够合成出依泽麦布，但是在工艺路线选择、尤其是通式化合物（II)的氮杂环丁酮衍生 物合成方面涉及贵金属钯催化反应，对无水无氧条件苛刻的有机锌和格式反应条件等，使 得这些合成路线无法达到大规模生产的需求。
[0006] 美国专利US5767115、中国专利CN1050830C、文献J.Med.Chem. 1998,41(6) ,973-980、文献Org. Pro，Res，Dev. 2009，13，907-910报道了下述通式化合物（I)经酯水解、酰氯 化、格式试剂制备并转化为有机锌试剂发生钯催化偶联反应制备通式化合物（II)的方法， 反应路线如下式所示：
[0008] 上述合成方法需要额外的通式化合物水解步骤，而且涉及对无水无氧条件较为严 格的格式试剂制备、有机锌试剂反应，同时试用昂贵的钯催化Negishi偶联，不适用于工业 生产。
[0009] 中国专利CN100564357C报道了使用Weinreb Amide作为中间体代替酰氯Negishi 偶联，在一定程度上省去了昂贵的钯催化Negishi偶联，但改进路线仍存在对无水无氧条件 要求严格的格式反应，而且Weinreb Amide存在羟胺基团，是可疑的基因毒性结构。该工艺 路线作为商业化的路线可能对成品存在较大的基因毒性杂质引入风险，反应路线如下式所 示：
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法。
[0012] 本发明采用的技术方案为：
[0013] -种氮杂环丁酮衍生物的制备方法，所述氮杂环丁酮衍生物的结构通式如式II所 示，
[0015] 式中PG代表酚基保护基，可以为硅基保护基如TMS、TBS、TIPS，醚基保护基如苄基、 取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷 基等，进一步优选为苄基保护基，Y可以为H原子或者卤素原子。
[0016]氮杂环丁酮衍生物合成路线如下：
[0018] 将化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A;中间体A经水解，得到中间体B;中间 体B经脱羧反应得到氮杂环丁酮衍生物，其中中间体A和中间体B可以分离，也可以不分离以 混合物的形式参与后续反应，经过纯化得到通式化合物（II);
[0019] 具体地，化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A，路线如下：
[0021]通式化合物I和苯甲酰化试剂为原料合成中间体A，其中化合物I的R代表酯基保护 基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄基、取代苯基、取代苯乙基、卤 代烷基等，苯甲酰化反应利用常规的反应条件，苯甲酰化试剂是取代苯甲酰氯或者其合成 等同物，如取代苯甲酰卤，取代苯甲酸酐等，苯甲酰化试剂是现成或者现制现用，其中使用 的碱为常见的如 LiOMe、NaOMe、KOMe、CsOMe、NaOtBu、KOtBu、LiOtBu、CsOtBu、LDA、KHMDS、 !^05、似!1、1^!1、1(!1、(：姐等或其混合物，其中反应所使用的溶剂是芳烃类如苯、甲苯、二甲苯 等或醚类如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃等，其中中间体A可以分离得到，也可 以不经分离直接参与后续反应；
[0022]化合物I溶于溶剂中，加入苯甲酰化试剂，保持在-10~10°C下搅拌，然后加入碱， 搅拌反应，化合物I和苯甲酰化试剂的摩尔比：1:1.5~1.8。
[0023]中间体A经水解，得到中间体B，路线如下：
[0025] 中间体A或者其反应液在常规的水解条件下水解得到中间体B，其中水解可以在酸 性条件或者碱性条件下进行，其中碱性条件下水解使用的碱为K<0 3、Cs⑶3、Na0H、K0H、 Li0H、Na0Me等，其中酸性条件下水解使用的酸为盐酸水溶液、醋酸水溶液、硝酸、硫酸水溶 液、氢溴酸水溶液，取代苯磺酸水溶液、脂肪族磺酸水溶液等，其中中间体B可以分离得到或 者以混合物的形式直接参与后续反应;反应的溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、DMF、醋酸 和水的混合体系，可以使用LiCl为脱羧催化剂，反应温度为40-120度，反应时间为0.5-48小 时。
[0026] 中间体B经脱羧反应得到化合物II，即氮杂环丁酮衍生物，路线如下：
[0028]中间体B或者其反应液在常规的脱羧条件下脱羧得到化合物II。脱羧的条件可以 是碱性条件也可以是酸性条件，反应的溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、DMF、醋酸和水的 混合体系，可以使用LiCl为脱羧催化剂，反应温度为40-120度，反应时间为0.5-48小时。 [0029] 一种新化合物中间体A，结构如下所示，
[0031 ] 其中R代表酯基保护基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄 基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，PG代表酚基保护基如硅基保护基如TMS、TBS、TIPS， 醚基保护基如苄基、取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、 取代苯乙基、卤代烷基等，进一步优选苄基保护基，Y代表H原子、卤素原子，
[0032] 其中代*号的碳的绝对构型为R或者S，或者其混合物，
[0033] 其中1，3-羰基的任意一个羰基以烯醇式存在，
[0034] 其中氮杂环丁酮上3_，4_位上的取代基的相对构型为反式，绝对构型不做具体限 制；
[0035] -种新化合物中间体B，结构如下所示，
[0037] 其中R代表酯基保护基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄 基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，PG代表酚基保护基如硅基保护基如TMS、TBS、TIPS， 醚基保护基如苄基、取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、 取代苯乙基、卤代烷基等，进一步优选苄基保护基，Y代表H原子、卤素原子，
[0038] 其中代*号的碳的绝对构型为R或者S，或者其混合物，
[0039] 其中1，3-羰基的任意一个羰基以烯醇式存在，
[0040]其中氮杂环丁酮上3_，4_位上的取代基的相对构型为反式，绝对构型不做具体限 制。
[0041 ] 有益效果：
[0042]本发明合成路线简单，原料为目前已经工业化的产品，便宜易得，总的反应步骤 短，处理简单，可以在较短的生产周期里面得到依泽麦布，各步中间体粗品直接进行下一步 反应，工艺连续化程度高，因此大大提高了总收率，不涉及危险性试剂和操作，大大提高了 工艺的安全性。
【具体实施方式】
[0043] 实施例1中间体A-I的制备
[0045] 在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加（3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-甲氧基-3-氧丙 基】-4-(4-苄基苯基)-2_氮杂环丁酮
[0046] ((3R,4S)-1-4-fluorophenyl)-3-[3-(methyoxy)-3-0xopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2_azetidinone，购自江苏恒盛药业有限公司）0.433g(l. Ommol， I .Oeq.)和四氢咲喃50ml，冷却至_10°C之间，加入4-氟苯甲酰氯0 · 286g(l .8mmol，1.8eq.)， 保持在〇~l〇°C下搅拌30分钟，滴加 I.OM LHMDS溶液110mL(I. Imol，I. leq.)，滴加过程控制 物料温度<〇°C，滴加完毕后，继续在O~10°C下搅拌8小时。反应液倒入200ml冰水中，在室温 下搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，分离有机相，有机相用10 %碳酸钠溶液洗涤，过滤后 蒸干有机相后得到粗品2-【2-(4-节氧基苯基)_1_( 4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烧-3-甲基】- 3-(4_氟苯基)3_氧-丙酸甲酯）
[0047] (2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-0x0-azetidin-3- ylmethyl]-3-(4-fIuo ro-phenyl)-3-〇x〇-propionic acid methyl ester)，记为中间体 A-l)，MS(ESI):calcd m/z:555.2(M+H)，found m/z:555.2(M+H)〇 [0048] 实施例2中间体A-I的制备
[0049] 在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加（3R，4S)-1-4-氟苯-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙 基】-4-(4-苄基苯基)-2_氮杂环丁酮）
[0050] ((3R,4S)-1-4-fluorophenyl)-3-[3-(methyoxy)-3-0xopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyI )-2-azetidinone)0.433g( 1.0 mmol，I · Oeq.)和甲苯50ml，冷却至_10°C之 间，加入4-氟苯甲酰料0 · 286g( I · 8mmol，I