1-（4-羟基-3-芳基苯基）-2-丙酮及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新化合物的制备与应用;具体是1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮 的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 和厚朴酚(Honokiol)是厚朴的主要活性成分之一。近年来随着医学研究的不断深 入，人们发现和厚朴酚及其衍生物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗焦虑、抗流感等广泛 的作用。
[0004] 和厚朴酚对大肠杆菌、链球菌和金黄色葡萄球菌具有较强的抑制作用，其IC5q均小 于 10yg/mL[成都大学学报，2003,22(2): 18-20] Xhiang等[Eur J Pharmacol，2009,610: 119-127]研究发现和厚朴酚可通过下调⑶X-2诱导型NO合成酶基因的表达和NF-kB调控的 前炎症因子来抑制炎症;Amblard等[Bioorg Med Chem, 2007，17( 16):4428-4431 ]证明了和 厚朴酚具有较强的抗病毒效果，其在PBM细胞中，抗HIV活性的EC5q为3.3ymol/L; Luo等 [Bioorg Med Chem Lett，2009,19(9) :4702-4705]研究了和厚朴酚对肿瘤细胞K562、SPC-Al、A549、A2780和A2780/cis的抑制活性，其IC 5Q分别为21 · 1、36 · 1、35 ·0、30 · 5和41 · 2ymol/ L;Kuribara等[Planta Med，2001，67(8):709-713]在研究厚朴的抗焦虑作用时，证明和厚 朴酚是产生抗焦虑作用的主要成分。Ulrike等[1.似丨.？仰(1，2014,77,563-570]采用化学发 光法测得其对PR/8/34和Β/55/08两种病毒毒株的IC 5〇分别为3.01ymol/L和1.39ymol/L。
[0005] Lin等[World J Gastroenterol，2004,10(23) :3459_3463]描述了一类和厚朴酸 衍生物的合成，发现和厚朴酚的4'-羟基被甲基化后对肺癌细胞A549有较高的抑制活性。 Kong等[Bioorg Med Chem Lett，2005,15:163-166]合成了和厚朴酸类似物并探讨了构效 关系，证明至少保留一个酸羟基才会显示细胞毒性。Kuo等[Phytochemi stry，2013,85:153-160]从厚朴中分离得到5种和厚朴酚类似物，发现它们有相当或更好的抗炎活性。
【发明内容】
[0006] 本发明解决的技术问题是提供一类1-( 4_羟基_3_芳基苯基）_2_丙酮、其制备方 法、药物组合物和用途。
[0007] 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0008] 本发明技术方案的第一方面是提供了一类化学结构式I所示的1-(4_羟基-3-芳基 苯基)-2_丙酮：
[00?0] Ar选自：3_稀丙基_4_羟基苯基、3_稀丙基_4_甲氧基苯基、3_稀丙基_4_乙氧基苯 基或2-甲基苯并呋喃-5-基。
[0011] 进一步的，优选的化合物选自：1-[4_羟基-3-(2_甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙 酮和1-[4_羟基-3-(3-烯丙基-4-羟基苯基)苯基]-2-丙酮。
[0012] 本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述1-(4_羟基-3-芳基苯基)-2_ 丙酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0014] Ar选自：3_稀丙基_4_羟基苯基、3_稀丙基_4_甲氧基苯基、3_稀丙基_4_乙氧基苯 基或2-甲基苯并呋喃-5-基。
[0015]本发明技术方案的第二方面是还提供了第一方面所述1-(4_羟基-3-芳基苯基)_ 2_丙酮的制备方法，其中1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮的制备反应 如下：
[0017] 本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物的药物组合物，该药 物组合物含有治疗有效量的本发明的1-(4_羟基-3-芳基苯基)_2_丙酮，以及任选的含有药 用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体;该药物组合物可根据本领域公 知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂 和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含 量通常为0.1 %~95%重量百分比。
[0018] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0019] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液）、乳剂(包括〇/V型、w/ο型和复乳）、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂 和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散 剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
[0020] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0021] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0022] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0023] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合 剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0024]为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β_环糊精等;PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢 氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉 针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0025] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0026] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0027] 本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述1-(4_羟基-3-芳基苯 基)_2_丙酮以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。 [0028]有益技术效果：
[0029] 本发明的1-(4_羟基-3-芳基苯基)_2_丙酮是一类新结构类型的具有流感病毒神 经氨酸酶抑制活性的化合物。
【具体实施方式】
[0030] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0031] 实施例1
[0032] 1-[4_羟基-3-(3_烯丙基-4-羟基苯基)苯基]-2-丙酮的制备
[0034] (1)3'，5-二烯丙基-2，4'_二苯甲酰氧基联苯的制备
[0035] 20mmol和厚朴酸、60mmol三乙胺、2mmol DMAP和40m 1二氯甲烧，冰浴下滴加44mmo 1 苯甲酰氯，Ih滴毕，室温搅拌0.5h;加入40ml水，分液，有机层用2 X 20ml水洗涤，无水Na2SCk 干燥，减压蒸馏，得黄棕色油状液体3 '，5-二烯丙基-2，4 二苯甲酰氧基联苯，收率98.4 %。 [0036] (2)1-(3'_烯丙基-4'，6-二苯甲酰氧基-[1，1'-联苯]-3-基)-2-丙酮的制备
[0037] 在高压反应爸中加入5mmol 3'，5-二稀丙基_2,4'_二苯甲酰氧基联苯、0.3mmol 卩(1(：12