手性亚膦酰胺单齿配体及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性配体，具体涉及一种手性亚膦酰胺单齿配体及其合成方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 手性亚膦酰胺单齿配体因其结构简单、易于修饰、合成简便、原料低廉，在不对称 催化反应中有广泛的应用。特别是在不对称氢化还原领域，手性亚膦酰胺单齿配体展示了 良好的活性和立体选择性。前期发展的手性亚膦酰胺单齿配体主要侧重萘环骨架的修饰， 氮原子所连的烷基取代基多为直链的烷烃、或者是简单的环状烷烃。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供手性亚膦酰胺单齿配体及其合成方法与应用，可被应用于不 对称还原胺化反应，在万分之一催化剂用量的条件下高效、高立体选择性地合成手性芳 基胺。
[0004] 本发明所采用的技术方案为： 手性亚膦酰胺单齿配体，其特征在于： 具有如下分子结构特征：
其中： X为氧原子或者亚甲基； R为氢原子、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、硝基、氰 基、三氟甲基、二苯基膦、杂环取代基或者芳香取代基。
[0005] R为芳香取代基时，芳香取代基包括苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、 4_氣苯基、4_漠苯基、4_已基苯基、4_叔丁基苯基、4_异丙基苯基、4_二氣甲基苯基、3，5_二 甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二三氟甲基苯基、3，5-二 溴苯基、3，5-二叔丁基苯基、3，5-二异丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
[0006] 手性亚膦酰胺单齿配体的合成方法，其特征在于： 具有以下合成路线：
手性亚膦酰胺单齿配体的应用，其特征在于： 所述手性亚膦酰胺单齿配体可与一价金属铱或铑的盐络合制得催化剂，该催化剂用于 β-芳基胺类化合物的合成反应。
[0007] β_芳基胺类化合物的合成反应为不对称还原胺化反应：
其中： Ir为一价金属铱的盐，也可为一价金属铑的盐； Additives为添加剂组合； Solvent为反应溶剂； R6是烷基、芳基、酯基、酰胺基或羧酸基； 办、1?2、1?3、1?4、1?5是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、 烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、酯基、酰胺基、酰基、醛基或磺酰胺 基； Ar为苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，5-二甲苯基。 [0008] Additives为添加剂组合，包括以下一种化合物或者多种化合物的组合使用： 分子筛、四异丙基氧钛、四甲基氧钛、四已基氧钛、四丙基氧钛、四丁基氧钛、甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸、氢 溴酸、氢碘酸、甲磺酸、六氟锑酸银、六氟磷酸银、四（3,5_二(三氟甲基)苯基)硼酸银、六氟 锑酸纳、分子碘、碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铋。
[0009] Solvent为反应溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、三氟甲醇、二氯甲烷、氯仿、1，2_二 氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙 酸甲酯、1，4_二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、己烷。
[0010]本发明具有以下优点： 本发明所涉及的手性亚膦酰胺单齿配体合成简便。其次氮原子所在的六元环上的两个 甲基对反应的立体控制起着重要的作用。再次，该类配体的催化效率高，可以达到十万分之 五的催化剂用量。此外，我们成功地将该类配体应用于不对称还原胺化这一绿色反应制备 手性β-芳基胺。同时利用该配体制得的催化剂空气稳定，反应可以在有氧环境中操作。因此 该类配体具有重要的潜在应用价值。
【具体实施方式】
[0011]下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细的说明。
[0012]本发明涉及的手性亚膦酰胺单齿配体，具有如下分子结构特征：
其中： X为氧原子或者亚甲基； R为氢原子、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、硝基、氰 基、三氟甲基、二苯基膦、杂环取代基或者芳香取代基。
[0013] R为芳香取代基时，芳香取代基包括但不局限于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、 4-氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_已基苯基、4_叔丁基苯基、4_异丙基苯基、4_二氣甲基苯 基、3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二三氟甲基苯 基、3，5-二溴苯基、3，5-二叔丁基苯基、3，5-二异丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
[0014] 上述手性亚膦酰胺单齿配体的合成方法，具有以下合成路线： 1、L1的制备：
通用制备方法:在5 mL反应瓶中，加入286 mg (1謹〇1)的BIN0L和3 mL PC13,加热至 90°C搅拌2小时，减压下除去多余的PC13得粘稠的无色液体。向该液体中加入10mL甲苯和相 应lmmol胺，搅拌3小时，过滤除去固体杂质，滤液浓缩后经柱色谱纯化得到最终的产物。
[0015] 以下是采用上述方法合成的L1A的产率、颜色、物态、核磁数据和质谱数据。
[0016] L1A:两步产率85%;白色粉末；；咕 MMR (500 MHz, CD3〇D): δ 7.94-8.06 (4H, m), 7.28-7.60 (8H, m), 3.36 (2H, m)), 2.26 (1H, M), 2.10 (1H, m), 1.60 (2H, m), 0.92 (1H, d, J = 6.8 Hz)), 0.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 0.76 (6H, m)；ESI-MS m/z: 427.17 [M]+〇
[0017] 2、L2 的制备：
通用制备方法:在5 mL反应瓶中，加入295 mg (1 mmol)的H8-BIN0L和3 mL PC13,加热 至90°C搅拌2小时，减压下除去多余的PC13得粘稠的无色液体。向该液体中加入10mL甲苯和 相应lmmol胺，搅拌3小时，过滤除去固体杂质，滤液浓缩后经柱色谱纯化得到最终的产物。
[0018] 以下是采用上述方法合成的L2A的产率、颜色、物态、核磁数据和质谱数据。
[0019] L2A:两步产率 86%;白色粉末；；咕 NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.14 (2H, m), 2.86 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.84 (8H, m), 1.60 (2H, m), 1.50(2H, m), 0.74 (6H, dd, J = 2.4 Hz, J = 6.6 Hz)；ESI-MS m/z: 427.17 [M]+〇
[0020] 上述手性亚膦酰胺单齿配体可与一价金属铱或铑的盐络合制得催化剂，该催化剂 用于芳基胺类化合物的合成反应。芳基胺类化合物是很多重要药物的药效基团，如 Dextroamphetamine、Lisdexamfetamine、（R，R)_Formoterol、（R)_Tamsulosin、Ritonavir 或Darunavir，其中芳基包括但不局限于取代苯、取代萘、取代吡啶、取代呋喃、取代噻吩或 者取代吡咯。在手性亚膦酰胺单齿配体与一价金属铱的盐络合制得的催化剂的作用下，利 用?-芳基酮与二芳基甲胺合成β-芳基胺类化合物，反应原料简单廉价，反应简便易操作，该 类配体的活性和对映选择性很高，催化剂活性和立体选择性都很高。
[0021 ] β_芳基胺类化合物的合成反应为不对称还原胺化反应：<