一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及不对称催化四组分的化学反应过程，具体的说是卤化剂，环醚，烯烃和有机酸四组分共同参与的一种合成烯烃的卤代氧烷基化酯的方法。此化合物具有抗癌活性。【
背景技术：
】[0002]发展绿色经济和环境友好的化学过程，是化学的主要挑战之一。多组分反应（MCR)定义为三种或更多不同的原料的大多数原子包含在最终产品中。MCR提供了一种简单的合成途径，将复杂和多样的反应物，通过多个基本有机反应的连锁串联反应转化为单一的产物（R.C.Cioc，E.RuijterandR.V.A.0rru，GreenChem.,2014,16,2958-2975·)。这一反应过程是一个多种反应平衡网络，然后进入不可逆转的步骤，进而得到的产品。面临的挑战是在这样一种反应方式中，经过预平衡反应得到主产物，而不产生副产物。这显然是依赖于催化剂，溶剂，温度，浓度，原料和官能团的种类等反应条件的，这些因素在设计新型MCR特别重要（J.S.Alford,H.M.L.Davies,J.Am.Chem.Soc.2014,136,10266-10269;M.S.Singh,S.Chowdhury,RSCAdv.2012,2,4547-4592.)。在MCR反应中，反应物中的大部分原子大部分被转化到产物中，整个反应可以被视为"绿色"的原子经济性反应(D.J.C.Constableetal.GreenChem.2007,9,411-420)。[0003]稀经无论在工业和实验室中都是重要的加成受体（F.Fraser,Chem.Rev.,2003,2035-2078；T.Yuta,J.Am.Chem.Soc.2010,132,8862-8863；L.DengCNpatentn〇102348704A，2012)。杂原子亲核试剂参与的烯烃加成反应是高效合成具有生物活性的卤代氧烷醇酯的重要方法，具有较高的挑战性（D.J.AdamJ.Org.Chem.，2014,79,5163-5172.)。然而，由于烷氧基经常作为强的亲核试剂或强碱，制备这类含有烷氧基有机化合物的共辄加成反应报道较少（S.ChaeOrganometallics，2003,22,3031-3033.)。本发明采用环醚这类较烷氧相对较软的碱，进行共辄加成，卤素试剂捕获烯醇克服了上述困难。经过环醚氧鑰离子的开环，将有机酸特别的引入产物，是"绿色"的原子经济性MCR。[0004]抗癌活性方面，烷基化试剂包括氮芥类化合物，氮丙烷，顺铂，烷基或芳基磺酸盐等（F.Innocenti,et.al.Pharmacogenomics,2002,283-309.)的不足之处在于他们不仅杀死了有害细胞也杀死了自然分化的正常细胞。尽管许多化学试剂被认可并用于癌症的治疗，人们还在寻找对健康细胞低毒性有效的新药。许多烷基磺酸和磷酸酯通过烷基化或抑制核酸或关键蛋白等参与许多关键细胞过程的生物分子导致细胞死亡而具有抗癌的生物活性（Y.Nieto,CancerChemotherapyandBiologicalResponseModifiers,2003,21，171-209J.A.Stock,Biol.Cancer,1966,176-222)。因为这些化合物可以参与许多细胞过程并抑制细胞团，但找到副作用小，长效特异性好的新药仍具有较大的挑战性。【
发明内容】[0005]本发明的目的在于提供一种四组分合成烯烃的卤代氧烷醇酯的方法，具体的说是卤化剂，环醚，烯烃和酮和有机酸四组分共同参与的一种合成将烯烃双键卤代并烷氧基化，并成酯的新方法。该方法具有催化剂用量低、条件温和、操作简便等特点。利用该方法可合成结构多样，含有磷酸或磺酸基具有抗癌活性的化合物。[0006]为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：[0007]催化剂的制备：在0_60°C下，甲苯，CH2C12,CHC13或四氢呋喃中的一种或两种以上溶剂中，搅拌手性有机酸与无机碱5-30min制得。[0008]惰性气体保护下，以甲苯，CH2C12,01(：13或THF中的一种或两种以上为溶剂，将有机酸、环醚、稀经与〇-40mol%上述方法制备的催化剂搅拌l-30min后，每0.5-10h缓慢加入1-4当量的卤化试剂溶液。卤化试剂溶液，滴加完毕后，再在-78到60°C下，反应0.5-60h，反应结束后，减压除去溶剂，直接进行硅胶柱层析分离，得到产物，反应通式如下：[0010]上述反应中未加入催化剂可得到消旋体产物，加入催化剂可得对映体过量产物。[0011]其中η=2-7;[0012]X为Cl，Br，I;[0013]札为RS03或RP04,其中R为C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，C12H10-，C20H14-，C1-C6H4-，Me〇-C6H4-，H3C-C6H4-或02N-C6H4-;[0014]私为H，C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，C1-C6H4-，F-C6H4-，Br-C6H4-，Me〇-C6H4-，o2n-c6h4-，f3c-c6h4-，h3c-c6h4-或（ch3)2ch-c6h4_;[0015]R3为H，C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，C1-C6H4-，F-C6H4-，Br-C6H4-，Me〇-C6H4-，02N-C6H4-，F3c-C6H4-，H3c-C6H4-，（CH3)2CH-C6H4-或COR'，C00R，或COH，其中R，为C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，C1-C6H4-，F-C6H4-，Br-C6H4-，Me〇-C6H4-，02N-C6H4-，F3c-C6H4-，H3c-C6H4-，(ch3)2ch-c6h4-〇[0016]合成化合物所用的环醚结构式[0017]反应中所用的有机酸为RS03H或RP04H，其中R为CfC7的直连或支链烷基，c6h5-，C12H1(]-，C2〇H14-，C1-C6H4-，Me〇-C6H4-，H3C-C6H4-或02N-C6H4-。[0018]所用的手性盐是手性酸与无机碱，在0_60°C下，于溶剂中制备所得，其结构式如下：[0020]结构式中，R为H，9-蒽基或-SiPh#的一种或两种以上；[0021]X为Na+，Ca2+，Mg2+，Sr2+，K+，Li+或Ag+中的一种或两种以上。[0022]所用的无机碱为Na，Ca，Mg，Sr，K，Li或Ag的氢化物，胺化物，氢氧化物，（；-(：4烧氧化物或碳酸盐中的一种或两种以上。[0023]合成手性盐所用的溶剂为甲苯，CH2C12,01(：13或THF中的一种或两种以上，有机酸与溶剂的摩尔比为1:1〇〇-1〇〇〇。[0024]合成化合物所用的烯烃结构式如下：[0026]式中，m=3-7,私为C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，C1-C6H4-，F-C6H4-，Br-C6H4-，Me〇-C6H4-，02N-C6H4-，F3C-C6H4-，H3C-C6H4-或（CH3)2CH-C6H4-;[0027]R3为H，C「C7的直连或支链烷基，C6H5-，-CH2C6H5,COR'，C00R'或COH，其中R'为(：「(：7的烷基，C6H5-，C1-C6H4-，F-C6H4-，Br-C6H4-，Me〇-C6H4-，02N-C6H4-，F3c-C6H4-，H3c-C6H4-，(ch3)2ch-c6h4-〇[0028]所用的卤化剂为N-氯代丁二酰亚胺（NCS)，N-溴代丁二酰亚胺（NBS)或N-碘代丁二酰亚胺（NIS)。[0029]化合物对不同癌细胞的活性用噻唑蓝法进行测定，抗癌活性测定实验过程如下：[0030]将5000个细胞接种到96孔组织培养板中，在37°C培养24h后，加入130μΜ不同化合物的二甲基亚砜溶液2μ1，继续培养36h。加入500μg/mL的噻唑蓝溶液，孵育4h后，加入150μL二甲基亚砜溶解甲臜晶体，所得溶液在570nm下，测定吸光度，表征癌细胞的存活率。[0031]有益技术效果[0032]本发明可高产率地将结构多样且不活泼的烯烃加成，通过多组分反应引入磷酸基团和不同取代基，方便地得到产物；该方法具有催化剂用量低、条件温和、操作简便单、高效、安全、成本低、可放大等优点；该产物具有抗癌活性。【附图说明】[0033]图1实施例1中产物RRR，RSS，SSS，SRR-4-(2-溴-3-氧-1，3-二苯基丙氧基）丁基-1，Ρ-连萘-2,2'-双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。[0034]图2实施例2中产物RRR，RSS-4-(2-溴-3-氧-1，3-二苯基丙氧基）丁基-1，Ρ-连萘-2,2'-双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。[0035]图3实施例3中产物SSS，SRR-4-(2-溴-3-氧-1，3-二苯基丙氧基）丁基-1，Ρ-连萘-2,2'-双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。【具体实施方式】[0036]以下实施例有助于了解本专利，但本发明不局限于以下内容。[0037]实施例1[0039]将查尔酮（41.6mg，0.2mmol)和（R/S)-l，Γ-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯(73.lmg，0.21mmol，l.OlEquiv.)溶于2mLTHF中；室温下，氩气氛中，每2h缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺（0.lmmol,0.5Equiv.)-次，共加入4次，加入N-溴代丁二酰亚胺后，继续反应24h，减压除去溶剂，残渣柱层析纯化（乙酸乙酯：正己烷；（1:10，V/V，100mL)，（1:5，V/V100mL)，（1:3,V/V，200mL))，得到无色油状液体12L7mg，产率86%。[0040]产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=75/25,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，对映体保留时间分别为h=12.36min，t2=13.5min，13=14.6min，14=21.5min，如附图1所不。[0041]4NMR(400MHz，CDC13):δ1·43-1.47(m，2H)，1·53-1.60(m，2H)，3·31-3.34(m,2H),4.00-4.22(m,2H),4.89and4.90(twod,J=9.8Hz,total1H),5.Hand5.12(bothd,J=9.8Hz,totallH),7.26-7.46(m,14H),7.54-7.56(m,2H),7.91-8.03(m,6H)；13CNMR(125MHz,CDC13):δc=25.3,27.0,47.5,69.1，82.0,120.2,120.6,121.2,125.8,126.7,127.2,128.1,128.4,128.9,131.0,131.4,131.8,132.2,133.6,135.4,139.1,146.5,147.5,193.2；31PNMR(CDC13):δp=2.80.[0042]实施例2[0044]所用底物之一为（R)-l，Γ-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯，加入N-溴代丁二酰亚胺后，继续反应l〇h，其他实验方法和条件同实施例1，得无色油状液体56.6mg，产率40%。[0045]产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=75/25,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，对映体保留时间分别为h=12.36min，t2=13.5min，如附图2所不。[0046]4NMR(400MHz，CDC13):δH=1·39-1.49(m，2H)，1·54-1.62(m，2H)，3·27-3.37(m，2Η),4.08-4.24(m,2Η),4.88and4.99(bothd,J=9.8Hz,total1H),5.1land5.12(bothd,J=9.8Hz,1H),7.24-7.67(m,16H),7.90-8.03(m,6H);13CNMR(125MHz,CDC13):δc=25.2,26.9,47.4,69.1,69.4,82.Ο,120.2,120.6,121.4,125.8,126.7,127.2,128.1,128.4,128.9,131.0,131.5,132.3,133.6,135.4,138.2,146.3,147.4,193.3;31ΡNMR(CDC13):δρ=2.83.[0047]实施例3[0049]所用底物为（S)_l，Γ-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯，每2h加入Ν-溴代丁二酰亚胺（17.5mg，0.5equiv.)，加完后继续反应10h，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体70.8mg，产率50%。[0050]产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=75/25,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，对映体保留时间分别为h=13.lmin，t2=14.2min，d.r.=0%，如附图3所不。[0051]4匪尺（4001取，〇)(：13):3"=1.41-1.48(111，2!1)，1.55-1.62(111，2!1)，3.27-3·37(m，2H),4.08-4.24(m，2H)，4.89and4.90(bothd，J=9.8Hz，total1H)，5.1land5.12(bothd，J=9.8Hz，total1H),7.24-7.67(m，16H),7.90-8.03(m，6H);13CNMR(125MHz，CDC13):δc=25.4,27.0,47.5,69.1，69.4,82.0,120.2,120.6,121.2,121.4，125.7,126.7,127.0,127.2,128.1,128.3,128.7,128.8,138.2,138.2,146.2,146.3,147.3,147.4,125.8,126.7,127.2,128.1,128.4,128.9,131.0,131.5,132.3,133.6,135.4,138.2,146.3,147.4,193.4；31PNMR(CDC13):δp=2.76.[0052]实施例4[0054]每3h将N-碘代丁二酰亚胺（90mg,0·4mmol,2Equiv.)分6次加入，加入后在60°C氩气保护下，继续反应96h，其他实验方法和条件同实施例1，得无色油状液体80mg，产率53%〇[0055]两个非对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=70/20,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为ti=13.9min，t2=19.5min〇4NMR(400MHz，CDC13):δH=1·42_1·46(m，2H)，1·52_1·59(m，2H)，3·29-3.32(m,2H),4.00-4.21(m,2H),4.90and4.91(twod,J=9.8Hz,total1H),5.72and5.73(bothd,J=9.8Hz,totallH),7.25-7.45(m,14H),7.53-7.55(m,2H),7.90-8.02(m,6H);13CNMR(125MHz，CDC13):Sc=25.2,26.9,42.5,69.0,81.9，120.1，120.5，121.1，125·7,126.6,127.1,128.0,128.3,128.8,131.0,131.2,131.7,132.1,133.5,135.3,139.0,146.3,147.4,193.2；31PNMR(CDC13):δp=2.79.[0056]实施例5[0058]所用底物为二卞基磷酸酯（58.3mg,0·21mmol,1.OlEquiv.)，氩气保护下，加入N-溴代丁二酰亚胺后，在35°C反应，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体78.911^，产率62%。[0059]两个非对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=88/12，V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为ti=23.9min，t2=56.3min〇4匪1?(4001抱，〇)(：13):3"=1.39-1.45(111，2!1)，1.51-1.58(111，2!1)，3.26-3·31(m,2H),4.00-4.21(m,2H),4.90(d,J=9.8Hz,1H),5.07(s,4H),5.71(d,J=9.8Hz,1H),7.19-7.28(m,15H),7.34-7.93(m,5H);13CNMR(125MHz,CDC13):δc=25.9,27.3,42.3,69.2,69.5,82.1,120.3,121.1,125.8,126.7,127.2,128.1,131.0,131.4,132.2,133.6,135.4，139.1，146.5,141.2,193.1;31PNMR(CDC13):δp=2.80.[0060]实施例6[0062]所用底物为二苯基磷酸酯（52.5mg,0·21mmol,1.OlEquiv.)，加入N-溴代丁二酰亚胺后，在25°C反应，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体90.9mg，产率74.8%〇[0063]两个非对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=88/12，V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为ti=25.9min，t2=47.3min〇4匪1?(4001抱，〇)(：13):3"=1.41-1.46(111，2!1)，1.53-1.59(111，2!1)，3.27-3·32(m,2H),4.01-4.22(m,2H),4.92and4.93(d,J=9.8Hz,1H),5.70(d,J=9.8Hz,1H),7.29-7.236(m,15H),7.31-7.89(m,5H);13CNMR(125MHz,CDC13):δc=25.3,27.0,42.5,69.1，82.0,120.2,120.6,121.2,125.8,126.7,127.2,128.4,128.9,131.0,131.8,132.2,133.6,135.4,139.1，146.5,147.5,193.2;31PNMR(CDC13):δp=2.80.[0064]实施例7[0065][0066]所用底物为二丁基磷酸酯（52.5mg,0·21mmol,1.OlEquiv.)，加入N-溴代丁二酰亚胺后，在65°C下反应96h，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体66.2mg，产率58.3%。[0067]两个对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=88/12,V/V，流速LOmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为24.lmin，12=46.3min。4NMR(400MHz，CDC13):δH=〇·96(t，6H)，1·33_1·37(m，4H)，1·43_1·47(m,2H),1.53-1.60(m,2H),1.64-1.69(m,4H),3.31-3.34(m,2H),4.03-4.26(m,6H),4.88(d,J=9.8Hz,1H),5.70(d,J=9.8Hz,1H),7.19-7.28(m,14H),7.34-7.44(m,3H),7.81-7.89(m，2H);13CNMR(125MHz,CDC13):δc=25.3,27.0,42.5,69.1，82.0,125.8,126.7,127.2,128?1，128.4,128.9,133.6,135.4,136.1，193.2;31PNMR(CDC13):δp=2.80.[0068]实施例8[0070]所用底物为4-甲基-3-戊烯-2-酮（23以1^，0.2_)1)和（3)-1，1'-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯（73.lmg,0.21mmol,1.OlEquiv.)，加入N-溴代丁二酰亚胺后，在25°C下反应，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体71.Omg，产率41.6%。[0071]两个非对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烷/异丙醇=92/8,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为ti=35.9min，12=46.3min。虫NMR(400MHz，CDC13):δH=1.24(s，6H)L34-1.47(m，2H)，L53-1.60(m，2H),2.13(s,3H),3.32-3.35(m,2H),4.01-4.25(m,2H),4.68and4.69(twod,J=9.8Hz,total1H)7.06(d,J=7.5,2H)，7.54-7.56(m,8H)，7.95-8.08(m,2H);13CNMR(125MHz,CDC13):δc=23.3,25.3,26.6,27.1,42.5,69.1,82.0,120.1,120.6,121.2,124.8,125.7,126.2,127.1，127.4,127.9,146.5,147.5,199.2;31PNMR(CDC13):δp=2.80.[0072]实施例9[0074]所用底物为4'-氯查尔酮（48.4mg，0.2mmol)和（S)-l，Γ-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯（73.lmg,0.21mmol,1.OlEquiv.)，其他实验方法和条件同实施例1，得到无色油状液体120.7mg，产率81.4%。[0075]两个非对映异构体用高效液相色谱测定（ChiralpakIF手性柱，流动相：正己烧/异丙醇=88/12,V/V，流速1.OmLmirT1，检测器：254nm)，保留时间分别为29.9min,t2=71.3min〇4NMR(400MHz，CDC13):δH=1·41_1·50(m，2H)，1·52_1·62(m，2H),3.25-3.37(m，2H),4.08-4.25(m，2H)，4.87and4.88(bothd，J=9.8Hz，total1H)，5.05and5.06(bothd，J=9.8Hz，total1H)，7.24-7.58(m，16H)，7.90-8.03(m，6H);13CNMR(125MHz，CDC13)当前第1页1 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