一种更昔洛韦制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种更昔洛韦制备方法。
【背景技术】
[0002] 更昔洛韦为核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞 的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗 巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者（包括艾滋病患 者）并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防 巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制 药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外， 还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有 少量口服制剂。
[0003] 更昔洛韦缩合物（又名：三乙酰更昔洛韦）化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙 氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛 韦。在已公开的文献中，真正用于工业化生产的路线不多，主要存在以下问题：1、有的文献 所采用的路线虽然比较简短，但没有有效的方法将中间体分离出来，成分比较复杂，收率偏 低，成本偏高;2、有的文献采用柱层析的方法分离异构体和杂质，效率低，不适合工业化生 产。
[0004]我们对公开的文献进行分析对比认为，最简短有效且最适用的路线，即：双乙酰 鸟嘌呤和侧链（1，3_二乙酰氧基一2-乙酰氧基甲氧基丙烷)进行缩合反应制得N9三乙酰 更昔洛韦，然后再水解得更昔洛韦。该路线只有两步反应，路线非常简短。但该路线的缺陷 在于，缩合反应时除生成N9三乙酰更昔洛韦外，还会产生相当数量的N7三乙酰更昔洛韦 异构体产物。
[0005] W02003033498A2公开了更昔洛韦重要中间体N9三乙酰更昔洛韦的制备工艺， 以双乙酰鸟嘌呤(也含有一部分单乙酰鸟嘌呤)与1，3_二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基） 丙烷(简称：三乙酯)在热的DMF中用对甲苯磺酸催化反应得到2-乙酰基-9-【2-乙酰 氧甲基-1-(乙酰氧基）乙氧甲基】鸟嘌呤（即N9三乙酰更昔洛韦），而后水解得到更昔洛 韦；PCT国际申请W02004048380A1公开了 N7、N9三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法； PCT国际申请W02004039808A2公开了 N9三乙酰更昔洛韦的纯化方法，溶剂包括低级烷醇、 酮类(丙酮、 2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它们的混合溶剂。 上述方法分离及纯化N9三乙酰更昔洛韦的方法比较复杂，所用的溶试剂比较多，不利于 工业化生产，其分离效率和效果也不是很理想，且在分离过程中会产生一个单乙酰烷 基鸟 噪吟杂质。
[0006] 因此，综上所述，现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要还存在反应难以完成，残存 的原料较多，生产效率低，不适合大规模工业化生产;而且在去溶剂过程中三乙酰更昔洛韦 会转化为异构体，而异构体分离受降温速率、杂质含量、操作条件、甩滤量及甩滤时间的控 制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韦产品收率和质量降低。所以，提高反应的转化率，减 少原料残存和减少溶剂使用量降低成本是工业化生产中的难点。
【发明内容】
[0007] 1、要解决的问题 针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种更昔洛韦制备方法，有效解决了更 昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提尚更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合 物的原料成本，减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产。
[0008] 2、技术方案 为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下： 一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤： (1) 将1，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、 更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入催化剂，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化 剂，进行第二次保温进行缩合反应； (2) 待所述步骤（1)中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无 蒸出为止，得残留物； (3) 向所述步骤(2)所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解； (4) 将所述步骤(3)水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20°C，调节PH到中性，加入活 性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品； (5) 将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100°C搅拌，然后 冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦； (6) 将滤饼一重新加入到所述步骤(1)中的缩合反应中； (7) 将滤液一继续冷却到一定温度进行保温，离心得纯品更昔洛韦。
[0009] 优选地，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙 酰鸟嘌呤重量之和的1~10%;溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙 酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量;所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1，3_二乙酰氧-2-(乙酰 氧基甲氧基）丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1~2: 0.15~3.85:0~3;催化剂是指醋 酐，其用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10%_300%;第一次保温温度范围为80~140 °C;保温并搅拌时间为3~5h，第二次保温温度范围为80~130°C，保温时间为18h。
[0010] 优选地，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙 酰鸟嘌呤重量之和的的3%;溶剂一 DMF用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤 重量之和的的3倍量;所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基） 丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为2:3.85:3;催化剂醋酐用量与更昔洛韦缩合物7位异构 体的质量的一倍。
[0011] 优选地，所述步骤(1)中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
[0012] 优选地，催化剂醋酐增加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
[0013] 优选地，所述步骤(2)进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100 °C搅拌，然后冷却到60°C压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续 蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
[0014] 优选地，所述步骤(2)进一步还包括， A. 向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶； B. 将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二； C. 向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100°C搅拌，然后冷却到60°C 压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得 更昔洛韦缩合物粗品二。
[0015] 优选地，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤(1)中的缩合反应中。
[0016] 优选地，步骤(3)中所述步骤(2)所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品 一或更昔洛韦缩合物粗品二中任一种。
[0017] 优选地，所述步骤A中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧 基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍;冷却结晶温度为0~5°C， 保温析晶时间为为1-24小时。
[0018] 优选地，所述步骤(3)中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液或40%甲胺水溶液;加入 溶剂二后升温至80°C，水解时间为2小时。
[0019] 优选地，步骤(4)中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤 (3)中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种;另一种为若所述步骤(3)中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20°C的溶液中加入40%甲 胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
[0020] 优选地，所述步骤(5)中溶剂三为DMS0和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为 更昔洛韦粗品的10倍量;搅拌时间为2小时。
[0021 ] 优选地，所述步骤(5)中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
[0022] 优选地，所述步骤(7)中滤液冷却温度至0°C，保温时间为5h。
[0023] 3、有益效果 相比于现有技术，本发明的有益效果为： (1)本发明根据更昔洛韦缩合物通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加更 昔洛韦缩合物7位异构体和更昔洛韦7位异构体，更昔洛韦7位异构体在反应中剩余的醋酐 的酰化作用下酰化成更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体，加入的更昔洛韦缩合物7位异构 体和更昔洛韦7位异构体酰化后的更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体被分解成N-2单乙酰 鸟嘌呤和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙 酰鸟嘌呤活化成活性更好的二乙酰基鸟嘌呤，二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1， 3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的 更昔洛韦缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中更昔洛韦缩合物7位异构体的产生，将更 昔洛韦缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，同时转化又起到了抑 制缩合中新产生的7位异构体，极大