作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化 合物，及其制备和应用。
【背景技术】
[0002 ]受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药 物抗性等各个环节均发挥关键作用。已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长 因子受体(fibroblast growth factor receptors，FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要 成员，主要包括？6?1?146?1?2、？6?1?3和？6?1?4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子 (Fibroblast Growth Factors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因 ，FGFR 各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迀移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。 FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺 癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、 骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20%，并通过对FGFR1 扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制 FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p 11 -12)区域的 扩增约占到ER阳性患者的10%，并且其与FGFRlmRNA的高表达以及病人的预后不良相关 FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫 内膜癌等相关。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5 % -10 %。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2 的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具 有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低。FGFR2 扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占到4%。子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的 突变大约占到子宫内膜癌的12%。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50%-60%，侵袭性 膀胱癌中FGFR3突变占到10%-15%。在多发性骨髓瘤中？6?1?3以4;14)(?16.3 432)基因重 排占到15-20%。此外，在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9 等。多项临床前及临床研究均表明 FGF/ FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性。不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑 制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关。因此，靶向FGFR抑制剂的研发已 成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种新型靶向FGFR抑制剂。
[0004] 本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0006] 其中，
[0007] L选自下组:H、四氢吡喃基(THP);
[0008] 各个X各自独立地选自下组:C1、F、H、CN;
[0009] W、Y、Z各自独立地选自：N或CH;
[00?0] 环A为无、取代或未取代的5~8元亚芳基，或取代或未取代的5元~8元亚杂芳基， 其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子:氮、氧，或硫;取代或未取代的3元~ 12元饱和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子:氮、氧，或硫；
[0011] R为H，或取代或未取代的选自下组的基团：
[0013] 其中，Μ选自下组:取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C6-C10的亚芳 基、取代或未取代的C1-C10的亚杂芳基、或Μ为无；
[0014] 所述的任一取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代： 卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷 氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的 C1-C6亚烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
[0015] 在另一优选例中，所述的环Α是选自下组的杂芳基或饱和杂环、或环Α不存在：
[0017] 其中，91、92、93、9 4各自独立地选自4或01;
[0018] 81、82、83、84各自独立地选自4或01。
[0019]在另一优选例中，所述的环A是选自下组的杂芳基或饱和杂环，或环A不存在：
[0021 ]在另一优选例中，R为取代或未取代的选自下组的基团：
[0023]其中，
[0024] 1^、1?2、1?3、1?4各自独立地选自下组 :11、卤素、(：1-06直链或支链烷基、卤代的(：1-06直 链或支链烷基；
[0025]他选自下组:H、C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链的烷基羰基，C1-C6直链 或支链的亚烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基。
[0026] R6、R7、R8、R9、R1Q、R n、R12各自独立地选自下组:Η、C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直 链或支链的烷基羰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基）；
[0027] 61、62、63、64各自独立地选自下组:11、卤素、(：1-06直链或支链烷基、卤代的(：1-06直 链或支链烷基；
[0028] 65选自下组:H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的烷基羰基、C1-C6直链 或支链的烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基；
[0029] Ei、E2各自独立地选自下组:H、卤素、直链或支链烷基、卤代的Cl -C6直链或支链烷 基；
[0030] E3选自下组:H、C1-C6直链烷基或支链烷基、C1-C6直链或支链的烷基羰基、C1-C6 直链或支链的亚烷基-羟基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8环烷基；
[0031] R13、R14、Ri5、Ri6各自独立地选自下组:Η、C1-C6直链或支链烷基，Cl -C6直链或支链 的烷基羰基，C1-C6直链或支链的醇基(亚烷基-羟基）、或R13和R14、R15和R16与碳原子相连 形成5元-7元环；
[0032] C0_C3alkyl为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
[0033] Cl_C6alkyl为具有1-6个碳原子的亚烷基。
[0034] 在另一优选例中，
[0035] L选自下组:H、四氢吡喃基(THP);
[0036] 各个X各自独立地选自下组:H、C1、F、CN;
[0037] W、Y、Z各自独立地选自：N或CH;
[0038] 环A为取代或未取代的6元芳基，或取代或未取代的5元~6元杂芳基，其中，所述的 杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子:氮、氧，或硫；
[0039] Μ选自下组：取代或未取代的C1-C4的亚烷基、或Μ不存在;所述的取代是指基团上 的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代 或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、 未取代或卤代的C2-C4烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4烷基-羟基、未取代或C1-C6烷基取 代的胺基。在另一优选例中，
[0040] L为Η;
[0041 ] 各个X各自独立地选自下组:H、C1、F;
[0042] W、Y、Z各自独立地选自：N或CH;
[0043] 环A为选自下组的基团:无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶、吡嗪或哌啶基；
[0044] Μ选自下组:取代或未取代的C1-C3的亚烷基、或Μ不存在；
[0045] 所述的任一取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、 未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烷氧基烷 基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C2-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C4 烷基-羟基、未取代或C1-C4烷基取代的胺基。
[0046] 在另一优选例中，所述的式I化合物是下表Α中所示的化合物：
[0047] 表 A
[0048]
[0052] 在另一优选例中，L、X、W、Y、Z、环A或R为实施例中所述具体化合物中所对应的基 团。
[0053] 本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法， 包括步骤：
[0055] (a)在惰性溶剂中，用式1-8化合物和式1-9化合物反应，得到式I化合物；
[0056] 上述各式中，各基团的定义如权利要求1中所述。
[0057] 在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在铜盐存在下进行;较佳地，所述 的铜盐选自下组：<：111、〇1、〇1(：1、〇12〇、〇1〇、〇1((^。）2、〇15〇4*5!12〇、〇1(&。&。）2、〇1(：12、〇15^ 或其组合。
[0058] 在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在配体存在下进行;较佳地，所述 的配体为二齿胺配体;更佳地，所述的配体选自下组:N1，N2-二甲基-乙二胺、（lR，2R)-(-)_ N，N'_二甲基-1，2-环己二胺，或其组合。
[0059] 在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的反应在碱存在下进行;较佳地，所述的 碱为无机碱，更佳地选自下组:K2C0 3、K3P〇4、Cs2C03，或其组合。
[0060] 在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二氧六环、THF、DMF，或其组合。 [0061 ]在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0063] (b)在惰性溶剂中，用式I化合物进行脱保护，得到式Γ化合物；
[0064] 其中，L选自下组：四氢吡喃基(THP);
[0065] 其余各基团的定义如上文中所述。
[0066] 在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的反应在酸存在下进行;较佳地，所述的 酸选自下组:盐酸，对甲苯磺酸，TFA，或其组合。
[0067] 在另一优选例中，所述的（b)步骤中，所述的惰性溶剂选自下组:二氯甲烷，甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，或其组合。
[0068] 本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
[0069] (a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
[0070] (b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
[0071 ] (c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
[0072] (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖;和/或
[0073] (e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
[0074]在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下 组的肿瘤:子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
[0075] 在另一优选例中，所述FGFR激酶选自下组$6?1?1^6?1?2^6?1?，或其组合。
[0076] 在另一优选例中，所述的肿瘤细胞为白血病细胞株;较佳地为髓源白血病细胞株； 更佳地为急性髓源白血病细胞株KG1细胞。
[0077] 本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：（i)有效量 的式I化合物，或其药学上可接受的盐;和(ii)药学上可接受的载体。
[0078] 在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01~ 99.99%〇
[0079] 在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制FGFR激酶的活性。
[0080] 在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾 病。
[0081] 本发明的第五方面，提供了一种抑制FGFR激酶活性的方法，包括步骤:对抑制对象 施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制 对象施用抑制有效量的如本发明第四方面所述的药物组合物。
[0082]在另一优选例中，所述的抑制是体外非治疗性的抑制。
[0083]在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物 或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L〇
[0084]本发明的第六方面，提供了一种治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的方 法，其特征在于，所述方法包括:对治疗对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式 I化合物，或如本发明第四发明所述的药物组合物。
[0085]在另一优选例中，所述与FGFR活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下 组的肿瘤:子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
[0086]本发明的第七方面，提供了一种体外抑制肿瘤细胞的方法，所述方法包括:对抑制 对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第四方面所述的 药物组合物。
[0087]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0088] 本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现 其具有FGFR激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至< 100nm〇l/L)下，即对一系 列FGFR激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与FGFR激酶活性或表达 量相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[0089] 术语
[0090] 如本文所用，术语"C1-C6烷基"指具有1~6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
[0091] 术语"C1-C6亚烷基"指如上文所述的C1~C6烷基失去一个氢原子之后形成的基 团，例如-CH2-、-CH2-CH2-，或类似基团。
[0092]术语"C6-C10亚芳基"指具有6-10个碳原子的芳基失去一个氢原子形成的基团，包 括单环或二环亚芳基，例如亚苯基、亚萘基，或类似基团。
[0093] 术语"6元芳基"指苯基。
[0094] 术语"5~8元芳基"指5-8元环的碳非饱和系的取代基，如苯基，或类似基团。
[0095] 术语"5元~8元杂芳基"指具有5-8元的环系上具有一个或多个选自0、S、N或P的杂 原子的非饱和环系取代基，如吡啶基、噻吩基，或类似基团。
[0096] 术语"饱和3~12元碳环"指具有3-12个碳原子的饱和碳环，例如环己基，或类似基 团。
[0097]术语"3~12元杂环"指具有3-12元的环系上具有一个或多个选自0、S、N或P的杂原 子的饱和环系取代基，如哌啶基，吡咯基，或类似基团。
[0098] 术语"卤素"指F、Cl、Br和I。
[0099] 本发明中，术语"含有"、"包含"或"包括"表示各种成分可一起应用于本发明的混 合物或组合物中。因此，术语"主要由...组成"和"由...组成"包含在术语"含有"中。
[0100] 本发明中，术语"药学上可接受的"成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副 反应(如毒性、刺激和变态反应），即有合理的效益/风险比的物质。
[0101] 本发明中，术语"有效量"指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表 现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健 康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准 确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临 床医师是能够判断出来的。
[0102] 在本文中，除特别说明之处，术语"取代"指基团上的一个或多个氢原子被选自下 组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或 卤代的C1-C6烷基-羟基。
[0103] 除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体， 如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物（即外消旋体）。本发明的所有化合 物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
[0104] 如本文所用，术语"本发明化合物"指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合 物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0105] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸 形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机 酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0106] 式I化合物
[0108] 其中，
[0109] L选自下组:H、四氢吡喃基(THP);
[0110] 各个X各自独立地选自下组:C1、F、H、CN;
[0111] W、Y、Z各自独立地选自：N或CH;
[0112] 环A为无、取代或未取代的5~8元芳基，或取代或未取代的5元~8元杂芳基，其中， 所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子:氮、氧，或硫;取代或未取代的3元~12元饱 和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子:氮、氧，或硫;或为
[0114] R为Η或取代或未取代的选自下组的基团：
[0116] 其中，Μ选自下组:无、取代或未取代的C1-C6的亚烷基、取代或未取代的C6-C10的 亚芳基、取代或未取代的C1-C10的亚杂芳基；
[0117] 所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取 代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
[0118] 在另一优选例中，所述的环Α是选自下组的杂芳基：
[0120] 其中，〇1、〇2、〇3、〇4为各自独立地选