一种n,n`-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种H0-EPCP中间体的制备方法，具体涉及一种N，Ν' -碳酰 基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪）的制备方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢菌素是第三代头孢类抗生素的代表，广谱抗菌，为抗绿脓杆菌的一线药物，在 国际和国内都具有巨大的市场，Ν，Ν'-碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪)与D(-)_对 羟基苯甘氨酸缩合即可制备头孢哌酮(先锋必)、哌拉西林钠的重要中间体H0-EPCP。关 于H0-EPCP合成多以N-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯(简写为E0CP)路线报道居多，如 CN101508679B、CN1446807A、JP59036668A、DE215194001、GB15008062 均报道了以 N-乙基双 氧哌嗪与三光气为原料，在三甲基氯硅烷、三乙胺存在下发生甲酰化反应制备N-乙基双氧 哌嗪酰氯（以下简称双氧哌嗪酰氯)，再与对羟基苯甘氨酸缩合得H0-EPCP的工艺方法，工艺 路线如下：
上述路线存在诸多问题：1、使用大量的三光气和三甲基氯硅烷为原料，双氧哌嗪酰氯 易水解，需要操作环境严格无水；2、双氧哌嗪酰氯不稳定而且活性较强，因此反应需低温进 行；3、双氧哌嗪酰氯难以分离提取，导致副产增多，增加了后处理相应的设备和动力设施。
[0003] 研究发现N，Ν' -碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪)与D (-)-对羟基苯甘氨 酸反应制备H0-EPCP时，碳酰基上相连的其中一个双氧哌嗪易于离去，且性质较双氧哌嗪 酰氯性质稳定，不需要无水条件、产品纯度高，因此Ν，Ν' -碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双 氧哌嗪）是比双氧哌嗪酰氯更加优秀的H0-EPCP中间体。
[0004] 目前关于Ν，Ν' -碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪）报道均以4-乙 基-2, 3-双氧哌嗪在三甲基氯硅烷保护下与光气或其替代物三光气反应来制备(反应如 下)，如ΕΡ0317484,该方法同样使用大量三甲基氯硅烷，产生大量含规废水，与酰氯路线相 比优势不明显。
【发明内容】
[0005] 针对现有制备方法的不足，本发明提供了 一种Ν, Ν' -碳醜基-双-(4_乙 基-2, 3-双氧哌嗪）的制备方法，该方法操作简单，路线简洁，三废产生量小，适于工业化生 产。
[0006] 本发明具体技术方案如下： 一种N，Ν' -碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪）的制备方法，以4-乙基-2, 3-双 氧哌嗪为原料，将其与金属钠反应得4-乙基-2, 3-双氧哌嗪钠盐，所得钠盐在催化剂存在 下与三光气反应，得Ν，Ν'_碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪)。
[0007] 本发明以4-乙基-2, 3-双氧哌嗪作为原料，以金属钠作为剥氢试剂，首先使4-乙 基-2, 3-双氧哌嗪形成钠盐，然后将该钠盐直接与三光气在催化剂作用下反应生成双酰 胺，副产只有氯化钠。该工艺路线避免了使用三甲基氯硅烷带来的弊端，副反应少，三废少， 所得产品纯度高。无论是从原子利用率、生产成本上，还是从"三废"产生量方面，本发明方 法均优于双氧哌嗪酰三甲基氯硅烷工艺，更具有产业化优势。
[0008] 本发明反应方程式如下：
上述制备方法中，金属钠与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为0. 95~1 : 1，优选：1 :1。
[0009] 上述制备方法中，4-乙基-2, 3-双氧哌嗪与金属钠在有机溶剂中进行反应。所述 溶剂为乙二醇二甲醚、二氧六环或甲苯。
[0010] 上述制备方法中，有机溶剂提供金属钠和4-乙基-2, 3-双氧哌嗪反应的环境，其 用量可以根据实际需要进行调整。
[0011] 上述制备方法中，4-乙基-2，3-双氧哌嗪与金属钠在25~83°C下进行反应，反 应温度越高，反应时间越短，优选在溶剂回流温度下进行反应，回流能促进4-乙基-2, 3-双 氧哌嗪与金属钠剥氢反应的进行，缩短工艺周期。当选用最优的有机溶剂乙二醇二甲醚时， 回流温度为83°C。
[0012] 上述制备方法中，4-乙基-2, 3-双氧哌嗪钠盐与三光气反应的催化剂为咪唑或三 乙胺，优选咪唑。
[0013] 上述制备方法中，催化剂与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为 0. 01~0. 1:1，考虑到综合成本，优选0.01:1。
[0014] 上述制备方法中，三光气与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为 1:6 ~6. 6,优选 1:6。
[0015] 上述制备方法中，考虑到三光气的溶解问题，先将三光气溶解到乙二醇二甲醚中 配成溶液，然后再加入反应体系中。
[0016] 上述制备方法中，为了控制反应温度，三光气优选分批加入。
[0017] 上述制备方法中，4-乙基-2，3-双氧哌嗪钠盐与三光气在-15~15°C下进行反 应，优选在5°C下进行反应。
[0018] 上述制备方法中，具体包括以下步骤：将4-乙基-2, 3-双氧哌嗪加入到有机溶 剂中，然后加入金属钠，升温至反应温度进行反应；反应完毕后将体系降温至-15~15°C， 加入三光气的乙二醇二甲醚溶液及催化剂，在此温度下反应得Ν，Ν'-碳酰基-双-(4-乙 基-2, 3-双氧哌嗪)。
[0019] 上述制备方法中，反应结束后，将最终反应液进行以下处理：将反应液浓缩除 去有机溶剂，加入重结晶试剂重新溶解，过滤除去不溶物(副产氯化钠及未反应的4-乙 基-2, 3-双氧哌嗪)，然后将滤液用活性炭脱色，脱色后浓缩析晶，收集晶体、干燥，即得 Ν，Ν' -碳酰基-双-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪）产品。
[0020] 上述制备方法中，重结晶试剂为乙醇、异丙醇、异丁醇，优选异丙醇。
[0021] 本发明以4-乙基-2, 3-双氧哌嗪为原料，采用金属钠作为剥氢试剂将双氧哌嗪变 为钠盐，完全杜绝了三甲基氯硅烷的使用，副反应少，产品纯度高，不产生大量含硅废水，节 约了后处理成本，大大地降低了"三废"治理成本，操作简单，路线简洁，符合清洁化生产宗 旨，更适合产业化。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过实施例对本发明进行进一步阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解 释本发明，并不对其内容进行限制。
[0023] 本发明所用的原料均可以在市场上购得。
[0024] 实施例1 三光气溶液配置：将9. 9g三光气溶解入100ml乙二醇二甲醚中，并加入0. 7g咪唑，搅 拌至全溶待用。
[0025] 在1L三口烧瓶中依次加入乙二醇二甲醚500ml、4-乙基