新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法，所述结晶性芳烷基胺化合 物对巧敏感受体(CaSR)具有激活作用，作为药物、特别是甲状旁腺功能亢进症等的预防或 治疗药有用。
【背景技术】
[0002] 同一化合物中可W得到两种W上晶型的现象被称为同质多晶现象 (polymorphism),各个晶型彼此间称为多晶型。如果晶型不同，则有时密度、烙点、溶解度、 稳定性等物理化学性质不同。
[0003] 因此，对可能成为药品的化合物的同质多晶现象进行研究、获得物理化学性质优 异的单晶是有用的。但是，发现单晶、W及发现供给单晶的方法并不容易，另外，如果不对所 发现的单晶的性质进行评价，则无法了解可能成为药品的化合物的结晶是否具备作为药品 所期望的物理化学性质，因此需要进行深入研究。
[0004] 另一方面，专利文献1中，作为对甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗有用的芳烧 基胺化合物，例如记载了下式表示的4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）邮咯烧一1-基）苯 乙酸（W下，也称为化合物(A))的二盐酸盐。
[0005]
[0006] 但是，专利文献1中，对于化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A'））的固体状态、物理化 学性质及同质多晶现象没有任何记载，也没有任何启示。
[0007] 另外，专利文献1中记载了化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A'））可W如下所示地制 造。
[000引
[0009]此外，专利文献1中记载了化合物(B)可W如下所示地制造。
[0010]
[0011]现有技术文献 [001引专利文献
[0013] 专利文献1:国际公开W02005/115975
【发明内容】
[0014] 本发明提供一种能用于甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗的新型结晶性芳烧 基胺化合物及该化合物的工业上有利的制造方法。
[0015] 本发明的发明人们为解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，专利文献1 中记载的化合物(A)的二盐酸盐W非晶态的形式生成，必须对稳定性进行研究。于是，针对 化合物(A)及其各种盐的形态的物性和稳定性进行了各种研究，结果发现，作为原料药的形 态，优选为游离体的化合物(A)。并且，获知化合物(A)存在两种晶型。本发明人发现运两种 结晶的保存稳定性良好，其中，A型结晶是热力学上最稳定的结晶。
[0016] 另一方面，专利文献1中记载的化合物化）W非对映异构体混合物的形式生成，即 使进行柱色谱纯化也无法容易地将各异构体分离。因此，为了制造化合物(B)，必须先将化 合物化)暂时转化为化合物(F)及化合物(F'），然后实行复杂的柱色谱纯化，分离非对映异 构体。如上所述，专利文献1记载的制造方法由于工序数多、需要柱色谱纯化等，不利于W工 业规模进行制造。
[0017] 于是，针对工业上有利的制造方法进行了各种研究，结果发现，由于通过W下（1) ~(3)使得立体选择性良好、及/或杂质少，因此，能够W良好的收率制造目标化合物(B)，从 而完成了本发明：（1)使用光学活性的化合物(D); (2)作为化合物(D)的径基的保护基，使用 2-硝基苯横酷基而非Ξ氣甲横酷基、甲横酷基等；（3)作为用于反应的碱，使用特定的碱。
[0018] 旨P，本发明的主要内容如下。
[0019] 1.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基巧乙酸的结晶。
[0020] 2.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W2目表示的衍射角，在17.3° ±0.2°及22.6° ±0.2°处出现峰。 [0021] 3.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W2Θ表示的衍射角，在14.6° ±0.2°、14.8° ± 0.2°、17.3° ±0.2°、 22.6° ±0.2°及24.5° ±0.2°处出现峰。
[002引4.一种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W 2目表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、 17.3° ±0.2°、18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、20.5° ±0.2°、22.6° ±0.2°、24.5° ±0.2° 及 28.1° ±0.2°处出现峰。
[002引5.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶，其粉 末X射线衍射光谱具有图1表示的图谱。
[0024] 6.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶，其利 用差示扫描量热法测定的烙点为174~177°C。
[002引7.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的B型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W2Θ表示的衍射角，在15.9° ±0.2°及21.4° ±0.2°处出现峰。
[0026] 8.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的B型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W 2目表示的衍射角，在15.9° ±0.2°、19.7°±0.2°、21.4° ±0.2°、 23.8° ±0.2°及24.3° ±0.2°处出现峰。
[0027] 9.一种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)邮咯烧一1-基)苯乙酸的B型结晶，在粉 末X射线衍射光谱中，作为W2目表示的衍射角，在12.6° ±0.2°、14.4° ± 0.2°、15.9° ±0.2°、 18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、19.7° ±0.2°、21.4° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.3° ±0.2° 及 28.0° ±0.2°处出现峰。
[002引10.-种4-(35-(13-(1-糞基）乙氨基）化咯烧一1-基）苯乙酸的6型结晶，其 粉末X射线衍射光谱具有图3表示的图谱。
[0029] 11.一种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）化咯烧一1-基）苯乙酸的B型结晶，其 利用差示扫描量热法测定的烙点为164~167°C。
[0030] 12. -种药物，其含有上逝~11中任一项所述的结晶。
[0031] 13. -种药物组合物，其含有上述1~11中任一项所述的结晶及药理学上允许的载 体。
[00创 14. 一种化SR激动剂，其含有上逝~11中任一项所述的结晶。
[0033] 15.-种甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗药，其含有上述1~11中任一项所述的 结晶。
[0034] 16.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶的制 造方法，其特征在于，将4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯烧一1-基)苯乙酸在适当的 溶剂中、在碱的存在下于50~70°C添加酸，进行结晶化。
[0035] 17.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯烧一1-基)苯乙酸的B型结晶的制 造方法，其特征在于，将4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯烧一1-基)苯乙酸在适当的 溶剂中、在碱的存在下于20~40°C添加酸，快速地进行结晶化。
[0036] 18.-种4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯烧一1-基)苯乙酸的A型结晶的制 造方法，其特征在于，在4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯烧一1-基）苯乙酸的B型结 晶的浆料中接种A型结晶、于40~70°C结晶化，或将B型结晶于40~60°C溶解于含有良溶剂 及不良溶剂的溶液后于20~25°C重结晶。
[0037] 19.-种式(4)表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物与2-硝基苯横酷面化物反应，生成式(2)表示的化合物，使式(2)表示的化合物在碱的存 在下与1R-(1-糞基)乙胺反应，生成式(3)表示的化合物，将其脱保护。
[004引20.-种式(7)表示的化合物的结晶的制造方法，其特征在于，将式(4)表示的化合 物或其盐根据需要用碱进行处理后，与式巧)表示的化合物在钮催化剂、碱及配体的存在下 反应，由此生成式(6)表示的化合物或其盐，用碱进行水解后，用酸中和。
[0046]
[0047] (式中，化1表示面素，R表示簇酸的保护基。）
[004引
[0049](式中，R与上述意义相同。）
[0050]
[0051] 21.-种式(7)表示的化合物的结晶的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物与2-硝基苯横酷面化物反应，生成式(2)表示的化合物，在碱的存在下使式(2)表示的化 合物与1R-(1-糞基）乙胺反应，生成式(3)表示的化合物，将其脱保护，生成式(4)表示的 化合物或其盐，根据需要用碱进行处理后，与式(5)表示的化合物在钮催化剂、碱及配体的 存在下反应，生成式(6)表示的化合物或其盐，用碱进行水解后，用酸中和。
[0061](式中，R与上述意义相同。）
[0062]
[0063] 22.-种式(6)表示的化合物或其盐。
[0064]
[006引（式中，R表示簇酸的保护基。）
[0066] 23.如前述22所述的化合物或其盐，其中，R为乙基。
[0067] 本发明的化合物(A)的结晶(A型结晶及B型结晶）是新型的、稳定性高的晶型。特别 是，本发明化合物(A)的结晶在一定条件下保存时，具有类似物质(analogs)的生成少等、保 存稳定性高的优点，因此是作为原料药的理想结晶形态。
[0068] 另外，本发明的化合物(A)的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，可短 工序且收率良好地制造作为药物有用的化合物(A)。
【附图说明】
[0069] 图1表示化合物(A)的A型结晶的粉末X射线衍射图谱。
[0070] 图