一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种透明质酸复合凝胶领域，特别是涉及一种透明质酸复合凝胶的制 备方法，从而得到一种新的复合凝胶。该新的凝胶具有在医疗方面的应用。
【背景技术】
[0002] 透明质酸是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单位组成的一种直链高分子 黏多糖，由其制备凝胶在医疗领域广泛应用，凝胶为透明质酸交联修饰成无限网状结构而 制备的。为提升凝胶的性能以拓展其应用，将透明质酸与其他软组织植入粘弹性介质组合 制备复合凝胶。因透明质酸溶解后粘度较大，易产生体系均质性差、反应不均匀等问题，与 其他软组织植入粘弹性介质混合后加大上述问题解决的难度，简单稀释可提升体系均质 性，但会对交联反应产生较大影响，降低凝胶机械性能。
[0003][0004]
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种制备均质性好、凝胶性能稳定的透明质酸复合凝胶的制 备工艺，同时该工艺操作方便，可用于医疗目的产品的生产。
[0006] 为实现以上目的，本发明的技术方案是： 一种透明质酸复合凝胶的制备工艺，其特征在于： (1) 将透明质酸与交联剂在碱性水溶液中溶解，充分分散； (2) 将软组织植入粘弹性介质添加到上述溶液中； (3) 采用多时间段不同条件的震荡，来实现交联反应前溶液和凝胶形成阶段体系的均 质，其中，第一段通过低温和高频率振荡，降低了体系未混匀前交联反应发生率，第二段通 过高温和高频率振荡，促使体系前期交联反应时体系能保持均质状态;第三段通过高温和 低频率振荡，促进凝胶的形成并减少振荡对凝胶结果的破坏； (4) 利用酸性平衡盐溶液进行酸化处理和透析平衡，制备成透明质酸复合凝胶。
[0007] 步骤(1)中，优选透明质酸分子量为0.3MDa至1.5MDa。
[0008] 所述软组织植入粘弹性介质为壳聚糖、胶原蛋白、右旋糖酐、丙烯酸酯及其共聚物 中的一种或多种组合。
[0009] 所述交联剂选自环氧化物、京尼平、聚乙二醇、二乙烯基砜、缩水甘油醚。
[0010] 所述的第一段、第二段、第三段均可分为一个或多个时间段，其中，属于第二段的 时间段和属于第三段的时间段可以循环进行，直至生成复合凝胶；每个时间段的时长为 0.5-12小时。处于同一段的不同时间段，其温度和/或震荡频率可以相同或不同，所述时间 段的总段数为5-9段，优选为7段，更优选为5段。
[0011] 步骤(3)中第一段内设置低温度、高振荡频率条件以使透明质酸、交联剂、软组织 植入粘弹性介质在体系内充分均质，所述低温度为2°C至25°C，优选为5°C至23°C，更优选为 7°C至20°C;所述高振荡频率为150rpm至600rpm。
[0012] 步骤(3)中第段内设置高温度、高振荡频率条件以使交联反应充分发生。所述高温 度为35°C至60°C;所述高振荡频率为150rpm至600rpm。
[0013] 步骤(3)中第三段内设置高温度、低振荡频率条件以使凝胶充分形成，减少振荡对 形成凝胶结果的破坏。所述高温度为35°C至60°C;所述低振荡频率为5rpm至50rpm。
[0014] 步骤(4)中酸性平衡盐溶液PH值为1至4.5，酸化处理时间为0.2至6小时，优选为 0.4至5小时，更优选为0.6至4小时。
[0015] 步骤(4)中透析平衡为透析使凝胶至溶胀平衡。
[0016] 现有技术中，先期利用溶液稀配，完成体系均质后浓缩制备凝胶，所得凝胶强度 差，均质性反而不理想，后期浓缩过程中造成了原料分子量降低、局部团聚和交联不均匀现 象。
[0017]为改进凝胶不均匀问题，本发明放弃先混匀，然后静置反应的传统方法，选用对反 应体系持续振荡的方法，经试验发现仍存在交联不均匀和持续振荡破坏凝胶结构的问题， 经反复试验和方法改进，得到了利用多时间段内不同条件振荡的方法来制备透明质酸复合 凝胶的方法。本发明的优点是： (1)制备的复合凝胶均质性好，各组分均匀分布，交联均匀。
[0018] ( 2 )制备的复合凝胶具有良好的稳定性，能够耐受湿热灭菌。
[0019] (3)复合凝胶制备过程操作简便，适合产品的无菌生产操作。
[0020] (4)最终得到的复合凝胶具有接近生理的PH值、渗透压等，并具有良好的生物相容 性。
[0021] 本发明的目的还提供了上述任一一种方法制备的透明质酸复合凝胶的用途，用于 骨科注射补充或替代滑液。
[0022] 该凝胶可用于通过中胚层疗法修复受损皮肤组织，改善皮肤结构和弹性。
[0023] 该凝胶可用作填充剂，通过注射方法增强局部组织。
【具体实施方式】
[0024] 为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
[0025] 实施例1 制备凝胶的反应体系建立。选用本领域技术人员众所周知1 %NaOH溶液作为碱液，缩水 甘油醚为交联剂，混匀设备用恒温摇床。将10.Og透明质酸溶解于200ml碱液中，按照透明质 酸:交联剂质量比2:1至20:1加入交联剂，加入胶原蛋白，在22°C、振荡频率300rpm下混匀。 [0026] 实施例2 制备凝胶的反应体系建立。选用本领域技术人员众所周知1 %NaOH溶液作为碱液，缩水 甘油醚为交联剂，混匀设备用恒温摇床。将10.〇g透明质酸溶解于200ml碱液中，按照透明质 酸:交联剂质量比2:1至18:1加入交联剂，加入右旋糖酐颗粒，在20°C、振荡频率22