咪唑并哒嗪类化合物及其用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及新的咪唑并哒嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方 法和医药用途。
【背景技术】
[0002] 随着人们对恶性肿瘤研究的不断深入，越来越多的肿瘤相关信号通路被发现。 PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要 作用。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物不断被发现。
[0003] PI3K是一个脂质激酶家族，其磷酸化磷脂酰肌醇（Ptdlns)和磷酸肌醇（Ptdlns的 磷酸化衍生物）的3' -羟基。根据其底物的偏好和结构，这些酶被分为三类：1型、II型和 ΠΙ型。其中，研究最深入的是I型。I型PI3K包括两个亚类，称为IA类和IB类。IA类催化 亚型有三组基因编码。每一组编码一个大约为llOkDa的蛋白产物，表示为ρΙΙΟα、ρ11〇β 和？11〇3。它们与1六类调节亚基形成稳定的异二聚体，即？131((1、？131(0与？131(5，其中 的ΙΑ类调节亚基至少存在五种亚型（ρ85 α、Ρ55 α、Ρ50 α、Ρ85 β和ρ55 γ )。IB类催化亚 型有一个单一的IB类酶，即pi 10 Y，其与称为plOl的唯一一个调节亚基关联。它们一起形 成的二聚体也被称为PI3K γ。
[0004] I型的所有四个PI3K催化亚型在体内显示特征性的表达模式。P110 α和pll〇 β 表达广泛，而口110'^和口110 3主要在白细胞中被发现（511]1(181：1'〇11117.等人，0找.13;[01]1〇1· Chem. 2009, 7, 840-850)。
[0005] ΙΑ类PI3K中的pllO δ催化亚基对鼠类B细胞的发展和活化起关键作用。 Ρ110 δ缺陷的小鼠显示在早期Β细胞发育中由祖细胞向前细胞转化的部分阻滞、成熟脾 Β细胞数量的显著减少以及成熟Β细胞的Β1亚群的几乎完全的缺失。从ρ110 δ缺陷的 小鼠的脾脏中能分离得到的少量Β细胞不能响应IgM抗体激活BCR(Β细胞受体）引起 的细胞增殖。在应答多克隆B细胞有丝分裂原脂多糖和CD40抗体中的增殖也受损。缺 少ρΙΙΟδ的小鼠也未能增加有效的抗体以应答TI-2(T独立II型）抗原（Okkenhaug K，Science2002, 297:1031-4)。
[0006] 在癌症细胞中已经发现PI3K/AKT信号通路的失调和过度活跃。ΡΙΙΟδ在B细 胞发展中的特异性作用使得其成为一个很有前景的Β细胞淋巴增生性疾病的药物靶点， 例如慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphoblastic leukemia, CLL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)〇
[0007] PI3K δ参与哺乳动物的免疫系统功能，包括B细胞[Bilancio A.等 人，Blood2006;107(2):642-50]、T 细胞[Dalya R.等人，Blood2010; 115(11) :2203-2213]、肥大细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞[Kim N1等 人，Blood2007;110(9):3202-8]和单核/巨噬细胞[PapakonstantiEAl等人，JCell Sci. 2008 ;121 (Pt24) :4124-33]的信号传导。使用PI3K δ抑制剂或PI3K δ功能缺陷动物 进行的大量研究证实ΡΙ3Κ δ在过敏性气道炎症[Nashed BF1等人，Eur J Immunol. 2007 ; 37(2) :416-24]、LPS 诱导的急性肺损伤[Puri KD 等人，Blood2004 ; 103 (9) :3448-56]等呼 吸道疾病以及类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA)等自身免疫性疾病中起着重要 作用。由于PI3K δ在免疫系统中的这种完整的功能，PI3K δ也参与到不良免疫反应相关 的疾病中，包括过敏反应、炎症性疾病、炎性介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫性 疾病例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病。
[0008] 以往的研究表明，Idelalisib(CAL-lOl)是一个有效的选择性ΡΙ3Κδ抑制 剂，它对血液来源的癌细胞具有广泛的抗肿瘤活性（Vanhaesebroeck Β, Cancer Cell 2014, 25:269-71)。专利申请例如 TO2005/113556、US2013/0071212 和 US2014/0179718 也 公开了作为选择性PI3K δ抑制剂的化合物，用于治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是用于 治疗血液系统恶性肿瘤。
[0009] 仍然需要新的选择性调节ΡΙ3Κ δ的化合物用以治疗自身免疫性疾病和癌症，特 别是血液系统恶性肿瘤。本发明解决了这些需求。
[0010] 发明简述
[0011] 本发明提供了式⑴的化合物：
[0012]
[0013] 或其药学上可接受的盐，以及所述的式（I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂 合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物， 其中
[0014] Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤 素、-CN、羟基、巯基、Q 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、Q 6卤代烷基、-0? 6烷基）、_((； 6烷基） OH、-NH2、-NH (Q 6 烷基）或-N (Q 6 烷基）6 烷基）；
[0015] W选自杂芳基或_N(R3)杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以 下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、Q 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、Q 6卤代烷基、_0((； 6 烷基）、-(Q 6 烷基）〇H、-NH2、-NH (Q 6 烷基）、-N (Q 6 烷基）6 烷基）、-S02 (Q 6 烷基）、苯 基或者5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或杂芳基任选地被一个或多个独立地 选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、Q 6烷基、Q 6卤代烷基、-0((； 6烷基）、-((；6 烷基）OH、-NH2、-NH (Q 6烷基）或-N (Q 6烷基）6烷基）；
[0016] 札选自氢、卤素、-CN、Q 6烷基、Q 6卤代烷基、-(Q 6烷基）OH、- (Q 6烷基）0 (Q 6 烷基）或C2 6炔基；
[0017] R2选自氧、G 6烷基或C3 8环烷基，所述的G 6烷基或C3 8环烷基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、Q 6烷基、Q 6卤代烷基或羟基；
[0018] R3是氢或C16烷基。
[0019] 上述化合物以及本发明在上下文中所公开的被该范围涵盖的活性化合物总称为 "本发明的化合物"。
[0020] 本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物，并且任选地包含药学 上可接受的载体。
[0021] 本发明还提供了一种体内或体外抑制PI3K δ活性的方法，其包括使有效量的本 发明的化合物与ΡΙ3Κδ接触。
[0022] 本发明还提供了一种治疗对抑制ΡΙ3Κ δ有响应的疾病的方法，其包括给需要其 的个体施用有效量的本发明的化合物。
[0023] 本发明还提供了本发明的化合物在治疗对抑制ΡΙ3Κ δ有响应的疾病中的用途。
[0024] 本发明还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制 ΡΙ3Κδ有响应的疾病。
[0025] 本发明还提供了用于制备本发明的化合物的中间体一式（II)的化合物：
[0026]
[0027] 及其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R2如式（I)中所定义。
【附图说明】
[0028] 图1显示了实施例1中制备的化合物4以剂量和时间依赖性模式对雌性Wistar 大鼠抗IgD抗体诱导的B细胞活化的作用。B细胞活化率数据以均值土标准误表示（η = 3)。血浆药物浓度数据以均值土标准差表示（η = 3)。数据通过方差分析，并且另外用与 (溶媒+抗-IgD抗体）组相比的Dunnett' s检验来分析。##表示与（溶媒+PBS)组相比 ρ〈0· 01 ;**表示与（溶媒+抗-IgD抗体）组相比ρ〈0· 01。
[0029] 图2显示了实施例1中制备的化合物4对CIA Wistar大鼠足容积的影响。后足容 积每日用足容积测量仪测定。足容积数据用均值土标准误表示（正常组：η = 6,其它组： η = 8)，其它组分别为溶媒对照组（0. 5%羧甲基纤维素钠，ρΗ2. 1)、不同剂量的化合物4给 药组（0. 03毫克/公斤体重、0. 1毫克/公斤体重或1. 0毫克/公斤体重，每天给药一次） 和阳性对照组（10毫克益赛普（Etanercept)/公斤体重，每两天给药一次）。平均足爪肿胀 变化的曲线下面积用Sigmastat统计软件以单因素方差分析并且用Fisher's最小显著性 差异（LSD)检验作显著性分析，计算p值，##表示与正常组相比p〈0. 01 表示与溶媒对 照组相比P〈〇.〇l。
[0030] 图3显示了制备本发明的化合物的通用合成路线I，其中Μ是（PGl)NH-或（PG1) (PG2)N-且PG是保护基团。
[0031] 图4显示了制备本发明的化合物的通用合成路线II，其中Μ是（PGl)NH-或（PG1) (PG2)N-且PG是保护基团。
[0032] 图5显示了实施例1中的化合物1的合成路线图。
[0033] 图6显示了实施例1中的化合物4的合成路线图。
[0034] 图7显示了实施例1中的化合物5和6的合成路线图。
[0035] 图8显示了实施例1中的化合物7和8的合成路线图。
[0036] 图9显示了实施例1中的化合物20的合成路线图。
[0037] 图10显示了实施例1中的化合物21的合成路线图。
[0038] 图11显示了实施例1中的化合物27的合成路线图。
[0039] 发明详述
[0040] 定义
[0041] 本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中 另有说明的除外。
[0042] 不在两个字母或符号之间的短横表示取代基的连接位点。例如，-0? 4 烷基）是指通过氧原子与分子的其余部分连接的c14烷基。
[0043] 本文所用的术语"烷基"是指含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6 个碳原子、特别优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，"Q 6烷基"表示所述的 具有1-6个碳原子的烷基，优选4烷基"，即所述的具有1-4个碳原子的烷基。烷基的例 子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0044] 本文所用的术语"烯基"是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键（C = C) 的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例 如，"C2 6烯基"表示所述的具有2-6个碳原子的烯基，优选"C2 4烯基"，即所述的具有2-4个 碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
[0045] 本文所用的术语"炔基"是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键（C = C) 的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例 如，"C2 6炔基"表示所述的具有2-6个碳原子的炔基，优选"C2 4炔基"，即所述的具有2-4个 碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
[0046] 本文所用的术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟 和氯。
[0047] 本文所用的术语"卤代烷基"是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢 原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所 述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语"卤代烷基"是指其 中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所述定义的烷基， 其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语"卤代烷基"是指其中 两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所述定义的烷基，其 中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于_CF 3、-CHF2、-CH2CF3等。
[0048] 本文所用的术语"环烷基"是指含有3-12个环碳原子、优选3-8个环碳原子、更优 选3-6个环碳原子的饱和的环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有1个或2个环。 例如，"C 3 s环烷基"表示所述的具有3-8个环碳原子的环烷基，优选"C3 6环烷基"，即所述的 具有3-6个环碳原子的环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基和环辛基。
[0049] 本文所用的术语"环烯基"是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键的、含 有3-12个环碳原子、优选3-8个环碳原子、更优选3-6个环碳原子的非芳族的环状烃基，其 可以具有一个或多个环，优选具有1个或2个环。例如，"C3 s环烯基"表示所述的具有3-8 个环碳原子的环烯基，优选"C3 6环烯基"，即所述的具有3-6个环碳原子的环烯基。环烯基 的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基和环 辛烯基。
[0050] 本文所用的术语"芳基"是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个环碳原子的 碳环烃基，其中至少一个环是芳族环，例如苯基、萘基、1，2, 3, 4-四氢萘基、茚基、茚满基、奧 基，优选苯基和萘基。
[0051] 本文所用的术语"杂芳基"是指：
[0052] 具有5、6或7个环原子、优选具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个 或多个、例如1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、0和S (优选N)的环杂原子，其余 环原子是碳原子；和
[0053] 具有8-12个环原子、优选具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一 个或多个、例如1、2、3或4个、优选2、3或4个独立地选自N、0和S (优选N)的环杂原子， 其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烯基环 稠合的5-6元杂芳基环。当杂芳基中的S和0原子的总数超过1时，这些S和0杂原子彼 此不相邻。在一些实施方案中，上述杂芳基中的环杂原子是N原子，这类杂芳基称为"含氮 杂芳基"。含氮杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧 化吡啶基。
[0054] 杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、N-氧化吡啶基，例如吡啶-2-基、批 啶-3-基、吡啶-4-基或其N-氧化物；批嗪基，例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基；啼啶基，例如 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；批唑基，例如吡唑-1-基、批唑-3-基、批唑-4-基、批唑-5-基； 咪唑基，例如咪唑-2-基、咪唑-4-基，恶唑基；异〃g唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基； 四唑基，例如四唑-5-基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并间二氧 杂环戊烯基，例如苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯基；苯并p恶，唑基，例如苯并[d] ?錄>唑基； 咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1，2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡啶基和[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶基；剛唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3, 4-d]嘧 啶基、7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基；四唑并吡 啶基，例如四唑并[1，5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；剛哚基；剛哚 啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1，2, 3, 4-四氢喹啉基和 5, 6, 7, 8-四氢异喹啉基。
[0055] 含氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基，例如 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基趣嗪基；批咯并嘧啶基，例如吡咯并[3, 4-d]嘧啶基、7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；剛唑基等。
[0056] 本文所述的术语"羟基"是指-OH基团。
[0057] 本文所用的术语"巯基"是指-SH基团。
[0058] 本文所用的术语"氧代"是指=0基团。
[0059] 本文所用的术语"羧基"是指-C (0) -OH基团。
[0060] 本文所用的术语"氰基"是指-CN基团。
[0061] 本文的基团结构式中的波浪线W表示该基团与分子的其它部分的连接点。
[0062] 如果本文的某个结构式包含星号"*"，则该结构式所表示的化合物是手性化合物， 即是单个异构体。
[0063] 本文所用的术语"任选"、"任选的"或"任选地"意指随后描述的事件或情况可以 发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发 生的情形。例如，"任选被取代的烷基"包括本文定义的"未被取代的烷基"和"被取代的烷 基"。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基 团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定 的取代模式。
[0064] 本文所用的术语"被取代的"或"被……取代"意指给定原子或基团上的一个或多 个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正 常化合价。当取代基是氧代（即=〇)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当取代 基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上 正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来，并 且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。有时取代基被命名入核心结构中。例如，当 (环烷基）烷基被列为一种可能的取代基时，其表该取代基是被环烷基取代的烷基，并且 与分子其余部分的连接点在烷基上。再例如，术语"-n(r 3)杂芳基"表示被私和杂芳基取代 的氨基，并且与分子其余部分的连接点在N原子上。
[0065] 本文所用的术语"被一个或多个取代基取代"意指给定的原子或基团上的一个或 多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中，"被一个 或多个取代基取代"意指给定的原子或基团被1、2、3或4个独立地选自给定基团的取代基 取代。
[0066] 本领域技术人员应当理解的是，一些式（I)的化合物可以包含一个或多个手性中 心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对 映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体 部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式 (I)的化合物的所有单个立体异构体（例如对映异构体）、外消旋混合物或部分拆分的混合 物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
[0067] 外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构 体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合 物。分离异构体的方法是众所周知的（参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，〃Topics in Stereochemistry〃，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附 剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸 (例如10-樟脑磺酸盐、樟脑酸盐、α-溴樟脑酸盐、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯 烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体）形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异 构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程， 从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度>95%的异构体。或 者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物（辅助物）上，得到非对映异构体，可通过色谱 法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
[0068] "药学上可接受的盐"包括但不限于：式（I)的化合物与无机酸形成的酸加成盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式 (I)的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸 盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯 甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式H00C-(CH 2)