一种3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物及其 协同氟康唑制备抗肿瘤药物组合物中的应用。
【背景技术】
[0002] 真菌病，即由真菌引起的疾病。作为一类广泛存在于自然界中的真核生物，真菌可 感染人体的不同部位。从临床的致病情况上看，真菌病可分为浅部真菌病和深部真菌病两 大类。抗生素滥用等诸多的问题导致细菌和真菌间正常的菌丛共生关系遭到一定的破坏； 其次在临床应用器官移植手术也越来越多的在临床开展，术后当中免疫抑制剂的使用影响 了机体正常的免疫功能，使人体对真菌的抵抗力降低以上问题令深部脏器的真菌感染发病 率越来越高，也越发严重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因，但是近年随着来抗真菌药物 的大量使用，真菌对药物的耐药性逐渐增加。对氟康唑有耐药作用的菌株通常会对其他唑 类药物产生交叉耐药作用，使得对于治疗白念珠菌的感染方面的临床药物选择十分困难。 因此，寻找抗真菌药物耐药逆转剂，提高真菌对药物的敏感性，与现有药物产生协同的抗真 菌作用，是一种提高目前现有药物的治疗效果的重要方法。现有技术中，查尔酮是3-取代 丙-2-烯-1-酮类化合物种的一种，也是存在于植物中的一类天然结构，有文献报道了该类 化合物的抗肿瘤等作用，但尚未见报道该类化合物具有协同抗真菌的作用。
【发明内容】
[0003] 本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用抗耐药真 菌的药物组合物。
[0004] 本发明的第二个目的是，提供一种3-取代丙-2-烯-1-酮类抗耐药真菌化合物。
[0005] 本发明的第三个目的是，提供如上所述3-取代丙-2-烯-1-酮类抗真菌化合物的用 途。
[0006] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
[0007] -种具有协同作用抗耐药真菌的药物组合物，包括氮唑类抗真菌药物、3-取代丙-2_烯-1-酮类化合物或其在药学上可接受的盐或水合物，所述的3-取代丙-2-烯-1-酮类化 合物的结构如式I所示；
[0009] 所述仏选自苯基、羟基取代苯基、甲氧基取代苯基、二甲氨基取代苯基、卤代苯基、 呋喃基、亚甲二氧基取代苯基，羟甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0010] 所述R2选自氢、羟基、甲氧基、氨基、氯或氟；
[0011] 所述R3选自氢或溴；
[0012]所述R4选自氢、羟基或甲氧基；
[0013]所述R5选自氢或溴；
[0014] 所述R6选自羟基、甲氧基、氢、氨基或卤素。
[0015] 优选地，
[0016] 所述仏选自苯基、羟基取代苯基、甲氧基取代苯基、二甲氨基取代苯基、卤代苯基、 呋喃基、亚甲二氧基取代苯基，羟甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0017] 所述办选自氢或羟基；
[0018]所述R3选自氢或溴；
[0019] 所述R4选自氢、羟基或甲氧基；
[0020] 所述R5选自氢或溴；
[0021] 所述R6选自羟基、甲氧基、氢、氨基、氟或氯。
[0022] 优选地，
[0023] 所述Ri选自亚甲二氧基取代苯基、羟甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0024] 所述办选自氢或羟基；
[0025] 所述R3选自氢或溴；
[0026] 所述R4选自羟基或甲氧基；
[0027]所述R5选自氢或溴；
[0028]所述R6选自甲氧基、氨基、氟或氯。
[0029] 优选地，所述3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物为：
[0030] 化合物（D 羟基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0031] 化合物(2): (E)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
[0032] 化合物(3) 羟基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0033] 化合物(4): ^)4-(3,5-二溴-2,4-二羟基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0034] 化合物(5): (E)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基）丙-2-烯- 1-酮；
[0035] 化合物(6):(Ε)-1-(2-羟基苯基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0036] 化合物(7) 羟基苯基)-3-(5-轻甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0037] 化合物(8):^)4-(2-氟苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0038] 化合物(9):(幻-卜^，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0039] 化合物羟基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0040] 化合物羟基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；
[0041 ] 化合物（12): (E)-1-(2_羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0042] 化合物（13):(Ε)-1-(2-羟基苯基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0043] 化合物（14):(Ε)-1-(2-氯苯基)-3-(3,4_亚甲二氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;或
[0044] 化合物氨基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
[0045] 优选地，所述3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物为：
[0046] 化合物（1):(Ε)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0047] 化合物(2):(Ε)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
[0048] 化合物(3) 羟基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0049] 化合物(4): ^)4-(3,5-二溴-2,4-二羟基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0050] 化合物(7): (E) -1 -(2-羟基苯基)-3-( 5-轻甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1 -酮；
[0051] 化合物(8) 氟苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0052] 化合物(9):(幻-卜^，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0053] 化合物（10): (E)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0054] 化合物羟基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
[0055] 优选地，所述氮唑类抗真菌药物选自：氟康唑、酮康唑、硫康唑、伊曲康唑或沃利康 唑中的一种或多种。
[0056] 优选地，所述氮唑类抗真菌药物为氟康唑。
[0057]本发明还提供一种抗耐药真菌的药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种如上 任一所述的具有协同作用抗耐药真菌的药物组合物、及药学上可接受的赋形剂、载体或稀 释剂。
[0058]为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
[0059] -种3-取代丙-2-烯-1-酮类抗耐药真菌化合物，其特征在于，所述的3-取代丙-2-烯-1-酮类抗耐药真菌化合物为：
[0060] 化合物（D 羟基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0061 ] 化合物(2): (E)-1-(2_羟基-4-甲氧基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0062] 化合物(3) 羟基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0063] 化合物羟基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0064] 化合物羟基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
[0065]为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
[0066]如上任一所述3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物与氮唑类药物在制备抗耐药真菌药 物中的应用。
[0067] 优选地，所述氮唑类抗真菌药物选自：氟康唑、酮康唑、硫康唑、伊曲康唑或沃利康 唑中的一种或多种。
[0068] 优选地，所述氮唑类抗真菌药物为氟康唑。
[0069]本发明优点在于：
[0070] 本发明公开了一类具有通式I结构的3-取代丙-2-烯-1-酮类化合物及其在制备抗 真菌和协同抗真菌药物中的应用，试验结果表明该类化合物可以与氮唑类抗真菌药物共同 使用，可提高耐药菌对氮唑类药物的敏感性，实现逆转耐药作用，产生协同抗真菌作用。
【具体实施方式】
[0071] 下面结合【具体实施方式】，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
[0072] 在某个具体实施例中，式（I)化合物按照药学上可接受的酸合成盐(一种药学上可 接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但 不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等;有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环 戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，反丁烯二酸，对甲苯 磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸橼酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺 酸，甲磺酸，乙磺酸，12-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2] 辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4 亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1 -羧酸），3-苯基丙酸，三甲基 乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和己二烯二 酸。
[0073] "药学上可接受"这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或 性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式 与任何其含有的组分相互作用。
[0074] 术语"药学上可接受的盐"指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机 体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受 的盐是通过式(I)化合物与酸反应获得，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸， 对甲苯磺酸，水杨酸等。药学上可接受的盐也可通过式