一种噻萘普汀钠中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二 苯并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮杂卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 噻萘普汀钠商品名达体朗，化学名为7_[ (3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c，f] [1，2]_硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S，S-二氧化物钠盐；由法国施维雅国际公司生产的治 疗精神障碍的药物。噻萘普汀钠于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度抑郁 症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑郁有 关的焦虑症具有作用。噻萘普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁和细胞 树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。
[0003] 3-氯-6-甲基-二苯并[c，f] [ 1，2]硫氮杂卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物是合成噻萘 普汀钠的重要中间体，其分子式为CmHkjCINOsS，分子量307.75，CAS号26638-53-9，结构式 为：
[0004]武汉工程大学的孙亮等发表的《3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l，2]硫氮杂卓-11 (6H)-酮-5，5_二氧化物的合成》（精细化工中间体，2009年第3期，第39卷冲，用多聚磷酸 (PPA)作为脱水环合试剂制得目标中间体。专利CN104031005A公开了一种噻萘普汀钠中间 体的制备方法，具体为:将339KG中间体B加入2000L反应釜内中，缓慢加入多聚磷酸700KG， 开通蒸汽加热至40度左右，打开搅拌，升温至75度反应4小时。液相监控中间体B转化完全， 降温至30度，打入冰水800KG，继续降温至10度，保温析晶2小时，离心得白色固体湿重 386KG，HPLC: 98.2%。将所得固体转至反应釜内，釜内存有预先打入的95%乙醇1300KG，加热 溶解完全后，降温至5度析晶4小时，离心得精品60度烘干共得成品292KG，收率95.1%，HPLC: 99.8%。多聚磷酸是一种无色透明黏稠状液体，具有腐蚀性，属二极无机酸性腐蚀物品。多聚 磷酸室温为玻璃状，50°C以上才出现流动性，且反应温度需达到100°C以上，因此使用起来 及其不方便。工业上制备3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l，2]硫氮杂卓-1U6H)-酮-5,5-二氧 化物，如果用多聚磷酸(PPA)作为脱水环合试剂制得目标中间体但存在用量太大、使用不便 等缺点。
[0005] 武汉工程大学曹爽等发表的《11-氨基-3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧代-6-甲基-二 苯并[c，f][l，2]硫氮杂的合成》(精细化工中间体，2010年4月第2期第40卷）中，使用五氧化 磷进行氯代反应，处理后再使用三氯化铝做催化剂进行环合反应，制得目标中间体。其缺点 一是氯代反应后即要进行水解处理，副产物磷酸难以从反应体现中除去致后处理较为操作 繁琐。二是使用三氯化铝做催化剂，由于三氯化铝是无色透明晶体或白色而微带浅黄色的 结晶性粉末，固体加入反应体系中不能迅速溶解，且因密度大搅拌不畅致反应速度也会较 慢。因此，不适合工业化生产，三是环合反应后进行水解，水解液含有大量铝盐，环保处理压 力大。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯 并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮杂卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物的制备方法。
[0007] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，包括如下步骤： (1) 将2-(N_甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸加入到有机溶剂中， (2) 加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流，反应完毕冷却至室温； (3) 再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流;反应完毕后将反应液加入水中进 行水解，经过分层，有机溶剂萃取，将合并的有机相浓缩后，加入其它溶剂进行精制得到噻 萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮杂卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物。 反应式如下：
上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷，其重量 为2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的8-10倍。
[0008] 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤(2)中氯代试剂与有机溶剂的 混合液为氯化亚砜与二氯甲烷的混合液，其中氯化亚砜与2- (N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1。
[0009] 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤(3)中环合试剂与有机溶剂的 混合液为四氯化钛与二氯甲烷的混合液，其中四氯化钛与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1。
[0010] 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤⑵和步骤(3)中回流温度均为 40°C_44°C，反应时间均为2-5小时。
[0011] 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤(3)中萃取使用的有机溶剂为 二氯甲烷，其与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1。
[0012] 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤(3)中用于精制的其它溶剂为 甲醇，其与2-(N_甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。
[0013] 优选的，上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，步骤如下：将2-(N_甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸加入到二氯甲烷中，所用二氯甲烷的重量为2-(N-甲基-N-苯基-胺 磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量的8-10倍，所用氯化亚砜与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0: 1，二氯甲烷与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1，40°C_44°C加热回流，反应2-5小时，反应完毕后，冷却至室温，所用四 氯化钛与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0: 1，二氯甲烷与 2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1，40°C-44°C加热回流，反应 2-5小时;反应完毕后将反应液加入水中进行水解，分层，将水层使用二氯甲烷萃取，所使用 的二氯甲烷与2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1，合并有机层， 浓缩至干后加入甲醇精制，过滤，干燥得到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l， 2 ]硫氮杂卓-11 (6H)_酮-5，5-二氧化物。
[0014] 本发明的有益效