一种博舒替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 博舒替尼是一种强效的蛋白激酶（Src/Abl)抑制剂。该药物由美国辉瑞（Pfizer) 旗下的惠氏（Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日在美国初次上市，被批准用于慢性 的、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病（CML)成年患者的治疗，该患 者以往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，且不适用于伊马替尼、尼罗替尼和 达沙替尼。博舒替尼的化学结构如式I所示。
[0003]
[0004] 中国专利CN101792416A公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发 生缩合反应生成亚胺衍生物，该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生 物。该方法为目前主流制备方法之一，但产率较低，特别是制备关键中间体4-[ (2, 4-二 氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈（式III)的产率只 有50%左右。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法，该方法通过改进反应条件有效 提高了产率，相比现有技术更适用于工业化生产。
[0006] 具体技术方案如下：
[0007] 1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1，在特定非质子极 性溶剂中，以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂，与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成 4_氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式II )。
[0008] 起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1，最优选为1:3 ;
[0009] 反应温度优选为20°C -60°C ;
[0010] 该反应优选为在氮气保护下进行；
[0011] 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；
[0012] 催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，优选为二苯 并-18-冠-6-醚；
[0013] 缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾，最优选为碳酸钾。
[0015] 2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式 II )与2, 4-二氯-5-甲氧基苯胺（起始原料2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应，得 到4- [ (2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7- (3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈（式 III)。
[0016] 式II化合物与起始原料2的摩尔比优选为1:1至1:4,最优选为2:3 ;
[0017] 反应温度优选为60°C _120°C，最优选为80°C -110°C ;
[0018] 该反应优选为在氮气保护下进行；
[0019] 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；
[0021] 3)以碘化物为催化剂，4_[(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧 基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式III)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生 烷基化反应，得到博舒替尼（式I )。
[0022] 式III化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8,最优选为1:3-1:4 ;
[0023] 反应温度优选为60°C _120°C，最优选为80°C -110°C ;
[0024] 该反应优选为在氮气保护中进行；
[0025] 催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂，优选为碘化钠；
[0026] 特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺， 优选为1-甲基-2-吡咯烷酮。
[0028] 本发明所用原料及试剂均已工业化生产，其中：
[0029] 本发明步骤2)改进反应条件后将中间体（式III )的收率从现有技术的46% (CN101792416A说明书实施例4)提高到90%，大幅提高了产品的收率；
[0030] 现有技术以4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈（式II )与2, 4-二 氯-5-甲氧基苯胺制备中间体（式III)时，使用的乙二醇单乙醚作为溶剂，该溶剂闪点、沸 点较低，且接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物，卫生部和环 保部已相继出台文件和标准限制其使用，而本发明步骤2)使用的N-甲基吡咯烷酮在使用、 运和输存储时均更为安全环保；
[0031] 现有技术以4-[(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基）-3-喹啉甲腈（式III)和N-甲基哌嗪制备博舒替尼时，使用N-甲基哌嗪作为反应物兼 溶剂（CN101792416A实施例4中N-甲基哌嗪与中间体式III投料量摩尔比为52:1)，而本发 明步骤3)用1-甲基-2吡咯烷酮代替N-甲基哌嗪作为溶剂（N甲基哌嗪与中间体式III投 料量摩尔比为10:7)，在保持收率基本不变的同时减少了昂贵原料N-甲基哌嗪的投料量， 降低了成本；
[0032] 此外，本发明步骤2)使用优选的N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，相对于非优选的二甲 基乙酰胺和二甲基甲酰胺，在保证收率的同时可避免难以除去的少量副产物二乙胺生成， 更利于药品质量标准的控制，且N-甲基吡咯烷酮在碱性反应条件下性质更为稳定。
【具体实施方式】
[0033] 以下结合实施例对本发明技术方案做进一步非限制的详细说明。
[0034] 实施例1 :4_氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基）-3_喹啉甲腈的制备
[0035] 氮气保护下，在50L搪瓷反应釜中加入33L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加 入3. 30kg4_氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈、6. 65kgl_溴-3-氯丙烷、5. 83kg无水碳 酸钾、99g二苯并-18-冠-6-醚（4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈与1-溴-3-氯 丙烷的摩尔比为1:3);氮气保护下控温30°C -40°C搅拌反应约4h以上，TLC跟踪监测至 4_氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈斑点消失；反应液转移至200L搪玻璃反应釜中，控 温25-40°C搅拌下缓慢加入66L纯化水I ;加毕控温25-35°C搅拌30min ;甩滤，所得固体分 别用10L纯化水洗涤3次并甩滤；所得湿品45-55°C鼓风干燥12h，得到黄色粉末4. 00kg， 收率91. 4%。
[0036] 实施例2 :4_[ (2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基）-3-喹啉甲腈的制备
[0037] 在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L二甲基乙酰胺，搅拌下依次加入 3. 70kg2, 4-二氯-5-甲氧基苯胺、1. 48kg吡啶盐酸盐、4. 00kg4-氯-6-甲氧基-7- (3-氯丙 氧基）-3-喹啉甲腈（4-氯-6-甲氧基-7- (3-氯丙氧基）-3-喹啉甲腈与2, 4-二氯-5-甲 氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-KKTC反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1 斑点消失。反应液降温至20-30°C，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下 缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸（400mL浓盐酸与4. 5L纯化水配制）调节pH值至2,搅 拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸 乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体