一种r型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方 法。
【背景技术】
[0002] R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯是合成血管扩张药物贝前列素钠的重要中间体，其结 构式为：
[0004] 目前，可查阅到的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的合成方法如下：
[0005] Sharma等(US2012/323025A1)公开了一种制备R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的方法， 该方法是将丙酰氯与化合物1反应得到化合物2,化合物2与1-碘-丁-2-炔反应得到化合物 3,化合物3水解得到化合物4,化合物4再与甲醇发生酯化反应得到化合物5(具体合成路线 如下）。但是该方法的缺点主要是原料价格昂贵，反应路线长，总收率低。
【发明内容】
[0007] 鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种R型2-甲基-己-4-炔 酸甲酯的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
[0008] 为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种R型2-甲基-己-4-炔 酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
[0009] 1)将1-(三甲基硅基）丙炔(式II化合物)与四丁基季铵卤化盐(TBA+XJ反应，生成 丙炔负离子；
[0010] 2)将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反应，即得R型2-甲基- 己-4-炔酸甲酯(式I化合物）；
[0011]所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法的反应方程式如下：
[0013] 优选的，所述四丁基季铵卤化盐(TBA+X-)选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁 基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种的组合。
[0014] 所述通式ΤΒΑ+Χ_中，X表示卤素。
[0015]优选的，所述步骤1中，反应温度为0_40°C。
[0016]更优选的，所述步骤1中，反应温度为5_25°C。
[0017]优选的，所述步骤1中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子溶剂。
[0018] 更优选的，所述溶剂为极性非质子溶剂，具体可使用的溶剂包括但不限于四氢呋 喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一种或多种的组合。
[0019] 所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法的步骤1中，通过加入四丁基季铵卤化 盐，使1-(三甲基硅基)丙炔生成丙炔负离子。
[0020] 优选的，所述步骤1中，四丁基季铵卤化盐与1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩尔比为 1 ~1.5:1〇
[0021] 本领域技术人员可根据反应的实际进程控制反应时间，在本发明一优选实施例 中，所述步骤1的反应时间为30分钟以上。
[0022] 优选的，所述步骤1和2中，反应在气体保护的条件下进行。
[0023] 本领域技术人员可根据反应条件选取合适的保护气体进行气体保护，具体可选用 的保护气体包括但不限于惰性气体、氮气中的一种或多种的组合。
[0024] 优选的，所述步骤2中，R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯与1_(三甲基硅基）丙 炔的投料摩尔比为1:3~4.5。
[0025] 本领域技术人员可根据反应的实际进程控制反应时间，在本发明一优选实施例 中，所述步骤2的反应时间为1小时以上。
[0026] 优选的，所述步骤2中，将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反 应后的后处理步骤为:脱溶后加入有机溶剂萃取，所得有机相水洗、干燥、浓缩，纯化后即得 R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯(式I化合物）。
[0027] 更优选的，所述有机溶剂为非极性溶剂，具体可使用的有机溶剂包括但不限于乙 酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚等非极性溶剂中的一种或多种的组合。
[0028] 更优选的，所述有机相水洗时，使用氯化铵水溶液进行水洗，更优选为使用饱和氯 化铵水溶液进行水洗。
[0029] 更优选的，所述纯化的具体方法为柱层析分离纯化。
[0030] 本发明第二方面提供所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法在贝前列素钠制 备领域的用途。
[0031]本发明所提供的2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，通过使用四丁基季铵卤化 盐，使1_(三甲基硅基)丙炔生成丙炔负离子，并进一步与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲 酯进行反应，制备获得2-甲基-己-4-炔酸甲酯。本发明所提供的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯 的制备方法，具有以下有益效果：
[0032] 1、原料成本降低；
[0033] 2、反应条件温和，反应周期短(仅需2-4小时）；
[0034] 3、操作简单、安全性好，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0035] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0036] 须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或 装置。
[0037] 此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后 还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另 有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在 所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之 间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为 鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范 围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的 范畴。
[0038] 实施例1
[0039] 氮气保护下将150mg 1-(三甲基硅基）丙炔溶于15mL四氢呋喃，加入390mg四丁基 氟化铵，保持内温5°C搅拌反应60分钟。再加入80.3mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲 酯，将内温升至25°C继续反应60分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释剩余物， 所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干 燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙 酯= 20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯 4911^，摩尔收率85.4%。
[0040] Η 匪R(400MHz，CDCl3)S:1.23~1.29(m，3H)，1.76(t，J = 2.4Hz，3H)，2.27~2.33 (m，lH)，2.44~2.50(m，lH)，2.58~2.63(m，lH)，3.70(s，3H);
[0041 ] C13NMR( 100MHz，ΟΧη3)δ: 3.23，16.22，22.86，39.