一类抗肿瘤化合物及其制备方法
【技术领域】 [0001] :本发明属于医药领域，具体涉及一种抗肿瘤活性的特定化学结构的化 合物，以及生产该类化合物的方法。
【背景技术】 [0002] ：恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，目前恶性肿瘤已经超过了心血 管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。世界卫生组织报道，预计2030年，将有1200万人死于 恶性肿瘤。目前的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用大等缺点，药 物治疗期待着新的突破。因此，寻找高效、低毒、广谱及廉价的抗肿瘤药物已经成为当前肿 瘤研究的重要内容。
[0003] DNA拓扑异构酶是目前抗肿瘤药物的一个重要作用靶点。与正常细胞不同，Topo在 肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达，因此抑制肿瘤细胞Τορο的活性就能起 到遏制肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。DNA拓扑异构酶抑制剂通过影响Topo 酶作用过程的各个阶段来破坏酶的活性。它可以直接作用于DNA，也可以作用于拓扑异构 酶，还可以作用于DNA拓扑异构酶-DNA断裂复合物，来完成对拓扑异构酶活性的抑制，并最 终导致细胞凋亡。
【发明内容】
：
[0004] 发明目的：本发明的目的在于，通过对DNA与拓扑异构酶复合物结构中依托泊苷及 安吖啶等抑制剂的结合位点的分析、对以上抑制剂的结构模型研究以及对接计算模拟实 验，设计出一类全新结构类型的拓扑异构酶抑制剂。
[0005] 技术方案：
[0006] -类抗肿瘤化合物，其特征在于:该化合物的结构式为：
[0008] 其中：
[0009] 其中η为0-3的整数，R1为甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁 酯、异丁酯和叔丁酯，R2为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和1-5个碳原子烷基，X为CH2或⑶(羰 基）；芳环上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是单取代、多取代。
[0010] 所述的抗肿瘤化合物，其特征在于:所述通式I、通式Π 的化合物选自下述任意一 种：
[0011] 10-((1-(对甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮；
[0012] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）吖啶酮；
[0013] 1〇-((卜苯基-1Η-1，2，3-三唑-4-基）甲基)吖啶酮；
[0014] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸乙酯；
[0015] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸；
[0016] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸甲酯；
[0017] 10-((卜(2-轻乙基)-1Η-1，2,3-三挫-4-基）甲基）吖啶酮；
[0018] 乙酰-2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)酯；
[0019] 4-(4-((叮啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三挫-卜基)苯甲酸乙酯；
[0020] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸；
[0021] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0022] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯；
[0023] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸乙酯；
[0024] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3_三唑-1-基)苯甲酸；
[0025] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0026] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯·
[0027] 所述的一类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于该化合物的制备按以下步骤进 行：
[0028] (1)中间体3-炔丙基吖啶酮的合成：
[0030] 具体为：
[0031 ]苯胺与邻氯苯甲酸通过乌尔曼反应生成N-苯基邻氨基苯甲酸；
[0032] N-苯基邻氨基苯甲酸在浓硫酸的条件下扣环，生成吖啶酮；
[0033]吖啶酮在NaH的碱性条件下与3-溴丙炔烃化，生成N-炔丙基吖啶酮；
[0034] (2)取代叠氮苯类中间体的合成：
[0036] 具体为：
[0037] 取代苯胺在低温酸性的条件下，与亚硝酸钠发生重氮化反应，再由叠氮钠亲核生 成取代叠氮苯类化合物；
[0038] (3)α_叠氮取代类中间体的合成
[0040] 溴苄或溴乙酸乙酯在极性溶剂中与叠氮钠发生取代反应，生成相应的α取代叠氮 化合物；
[0041] (4)目标化合物的合成
[0043] Ν-炔丙基吖啶酮与叠氮类化合物在亚铜离子催化下合环，生成相应的目标化合 物。
[0044] 所述化合物，其作为制备抗肿瘤药物的用途。
【具体实施方式】
[0045] 通过对DNA与拓扑异构酶复合物结构中依托泊苷及安吖啶等抑制剂的结合位点的 分析、对以上抑制剂的结构模型研究以及对接计算模拟实验，设计了一类全新结构类型的 拓扑异构酶抑制剂。药理研究显示，本发明化合物对人胃癌BGC-823细胞、人胃癌MGC-803细 胞、人白血病Κ562细胞和人白血病HL60细胞均有一定的抑制活性。
[0046] 本发明的新型拓扑异构酶抑制剂的结构通式为：
[0048] 其中η为0-3的整数,?为甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁 酯、异丁酯和叔丁酯，R2为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和1-5个碳原子烷基，X为CH2或C0(羰 基）。芳环上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是单取代、多取代。
[0049] 更优选下列任一化合物：
[0052]以L8为例，本发明的化合物可用下列方法制备：
[0054] 其他化合物可以取对应的原料用参考上述方法制备。
[0055] 通过实施例来对本发明进行说明：
[0056] -化合物的合成 [0057] 实施例1
[0058] 10-((1-(对甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制备 [0059] a.N-苯基邻氨基苯甲酸的制备
[0000] 邻氯苯甲酸lg，苯胺0.7ml溶于10ml DMF中，再加入2.65g无水碳酸钾和0.05g碘化 亚铜，微波130°C反应13分钟。减压蒸发掉DMF，用10%盐酸调至pH=4,抽滤水洗得灰绿色粗 品，粗品用活性炭脱色并用乙醇重结晶，得灰色粉末0.63g，yield: 46%
[0061 ] b.吖啶酮的制备
[0062]取lg N-苯基邻氨基苯甲酸溶于10ml浓硫酸中，70°C反应1小时。反应液加入冰水 中，抽滤，用5 %的碳酸钠溶液洗至中性，抽滤，干燥的固体0.81 g，y i e 1 d: 88 %
[0063] c.N-炔丙基吖啶酮的制备
[0064] 0.858吖啶酮溶于7!11101^中，加入0.28他!1和0.148 1(1，室温搅拌下滴加0.71111 3-溴丙炔并继续反应3小时。向反应液中加入15ml水，抽滤得粗品，活性炭脱色并用乙醇重 结晶得浅黄色针状结晶0.938,7丨61(1:92%111.?.=207°(3(文献报道 :212-215°〇
[0065] d.对叠氮基甲苯的制备
[0066] 对甲基苯胺0.94g溶于10ml冰醋酸与lml水的混合溶剂中，0°C搅拌下滴加0.63g NaN0 3水溶液2ml，滴毕再反应30分钟，滴加0.55g NaN3水溶液2ml，有大量气体产生，滴毕再 反应30分钟。用CH2C1 2萃取，无水Na2S〇4干燥，浓缩得产物对叠氮基甲苯0.53gield: 42 %
[0067] e. 10-((1-(对甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制备
[0068] 0. lg五水和硫酸铜和0.17g抗坏血酸钠溶于3ml水中，30°C微波3分钟，使铜离子还 原成活泼的亚铜离子。取〇.2g N-炔丙基吖啶酮溶于7ml 95%乙醇中，再加入0.15ml苄基叠 氮和上述含有亚铜离子的水溶液，50°C微波15分钟，再75°C微波5分钟，放冷抽滤，无水乙醇 重结晶得淡黄色粉末〇· WgjielcUg% </·ΜΚ(600ΜΗζ，0Μ50-(?6)δ2·34(8,3Η)，5.87(s, 2H) ,7.30-7.42 (m,4H) ,7.72 (d,J = 8.28Hz,2H) ,7.82( t,J = 7.34Hz, 2H) ,7.96(d,J = 8.66Hz,2H),8.37(d ,J = 7.34Hz,2H),8.78(s,1H)；13C NMR( 151MHz ,DMS〇-d6)520.9,40.5, 42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5,134.6,134.6,138.7,142.3,144.1, 177.1
[0069] 实施例2
[0070] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1,2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L2)的制备
[0071] 以对溴苯胺为原料，按照实施例1d步骤合成对叠氮基溴苯，并按照实施例le步骤 制得10-((1-(4-溴苯基）-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）叮啶酮（L2)浅黄色固体。4 M1R (600MHz,DMS0-d6)52.34(s,3H),5.87(s,2H),7.30-7.42(m,4H),7.72(d,J=8.28Hz,2H), 7.82(t ,J = 7.34Hz,2H) ,7.96(d ,J = 8.66Hz , 2H) ,8.37(d ,J = 7.34Hz , 2H), 8.78(s, 1H) ； 13C NMR(151MHz,DMS0-d6)520.9,40.5,42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5, 134.6.134.6.138.7.142.3.144.1.177.1
[0072] 实施例3
[0073] 10-((1 -苯基-1 H-l，2，3-三唑-4-基）甲基）吖啶酮(L3)的制备
[0074] 以苯胺为原料按照实施例1d步骤合成苯基叠氮，并按照实施例le步骤制得10-((1-苯基-1H-1，2,3-三唑-4-基）甲基）叮啶酮（L3)类白色固体。4 NMR(600MHz，DMS0-d6)S 5.89(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.42-7.48(m,lH),7.52-7.58(m,2H),7.79-7.87(m,4H), 7.96(d，J = 8.85Hz，2H)，8.37(dd，J = 8.00，l ·60Ηζ，2Η)，8.83(s，lH) ;13C 匪R(151MHz, DMS0-de)542.2,116.7,120.4,121.9,122.0,122.2,127.0,129.1,130.2,134.6,136.8, 142.3,144.2,177.1.