(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)(4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮类衍生物及 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有热休克蛋白HSP90抑制活性的 (2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生 物，及其制备和应用
【背景技术】
[0002] 热休克蛋白对各种细胞应激因素（比如有毒异物、化疗、放射）起到关键的保护 作用，可以使参与维持正常细胞功能的关键蛋白避免错误折叠。热休克蛋白HSP90在一 系列客户蛋白的构象成熟、稳定及功能化方面起着重要作用，这些客户蛋白很多是属于原 癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl，Raf-1，Akt，ErbB2,EGFR，Hif和其他蛋白以及类固醇激 素受体。抑制热休克蛋白HSP90可以触发热休克蛋白与客户蛋白复合物解聚，随后导致 客户蛋白降解而失去功效，从而可以抑制肿瘤细胞的生长。因此，热休克蛋白HSP90在 不同疾病领域已成为重要的靶点，尤其是在癌症及神经退行性疾病中所起的作用已被确 证（SolitD.B.，etal.，DrugDiscov.Today, 2008, 13 (1-2)，38 ;TaylorD.M.，etal.，Cell StressChaperones，2007, 12, · 2.，151;YangZ.，etal.，Nat.Med.，2007, 13, · 3.，348 ; LuoW.，etal·，Proc.Natl.Acad.Sci.，2007, 104, 9511;MacarioA.J.，etal·，N.Engl. J.Med.，2005, 353, 1489;DouF.，etal.，Int.J.Mol.Sci.，2007, 8, 51)。
[0003] 此外，许多HSP90客户蛋白在癌症中过度表达，并且往往以变异形式，导致癌细胞 无限增殖和生存；而且，最近发现HSP90对癌细胞间的浸润与扩散也起到重要作用。有趣 的是，从肿瘤细胞中分离出的HSP90蛋白比从正常细胞中具有特别高的三磷酸腺苷酶活 性，因此，设计特定的化合物可以选择性的抑制肿瘤细胞中的HSP90而不影响正常细胞的 功能是可以实现的（ChiosisG.，etal·，ACSChem.Biol.，2006, 1，Ii, 279;EustaceΒ·K.，et al·，NatureCellBiol.，2004, 6, · 6.，507;KogaF.，etal·，Cellcycle, 2007, 6, 1393)。
[0004] 因此，HSP90被认为是开发癌症治疗药物的重要靶点，抑制HSP90可以实现对多 种癌症的治疗。自从发现两种天然产物，Geldanamycin和Radicicol，都能通过结合到热 休克蛋白N端区域的三磷酸腺苷口袋中，人们对HSP90抑制剂的开发越来越感兴趣。天然 抗生素Geldanamycin对人类的癌细胞生长显示出了潜在的抑制作用，但是这个化合物明 显的毒性阻止了其进一步的临床开发（WhitesellL.，etal·，CancerRes.，1992, 52, 1721 ; SupkoJ.G.，etal·，CancerChemother.Pharmacol.，1995, 36, 305) 〇
[0005] 目前FDA还没批准一个HSP90抑制剂作为抗癌药物，而HSP90作为一个很有前景 的抗癌药物靶点仍然吸引着医药界去开发新的HSP90抑制剂。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足之处，发明人经过深入研究发现了（2, 4-二羟基-5-异 丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物具有明显的HSP90 抑制活性。
[0007] 本发明的目的在于一方面提供一种具有如下式（I)化合物（2, 4-二羟基-5-异丙 基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其 药学上可接受盐：
[0008]
[0009] 其中，环A为5-10元杂环或5-10元杂芳环；
[0010] &选自氧、卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Q8烷基、齒取代G8烷基、齒取 代的Qs 烷氧基、c2s 链烯基、c2s 链炔基、c3s 环烷基、-c。s-o-r5、-c。s-c(0)r5、-c。s-c(0) or5、-c。s-o-c(0)r5、-c。s-nr6r7、-C。SC(0)NR6R7、-N(R5)-c(0)R5 或-N(R5)-c(0) 0R5 ;
[0011] R2、R；5各自独立的选自氢*、卤素、G8烷基、齒取代G8烷基、C3 8环烷基、Q8烧氧 基、C38环烷氧基；
[0012] R4选自氧、卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Q8烷基、C28链烯基、C28链块 基、C3 8环烷基、3-8兀杂环基、3-8兀杂环基氧基、3-8兀杂环基硫基、C5i。芳基、C5i。芳基 氧基、C5i。芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0013] 其中所述的Qs烷基、C3s环烷基、3-8元杂环基、C5i。芳基或5-10元杂芳基任选 进一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C28链烯基、C28链 炔基、C38环烷基、3_8兀杂环基、3_8兀杂环基氧基、3_8兀杂环基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) NR6R7、-N(R5)_C(0)R5 或-N(R5)_C(0) 0R5 的取代基所取代；
[0014] R5、R6、R7选自氧、Q4烷基、C38环烷基；
[0015] n为 0、1、2、3、4;
[0016] r为 0、1、2〇
[0017] 本文所述的"5-10元杂环"、"5-10元杂芳环"是指含一个或多个环原子选自氮、氧 或S(0)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳的包含5至10个环原子的杂环 基或杂芳基。
[0018] 作为优选的方案，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，η优选为1，环A 优选5-10元含氮杂环B或5-10元含氮杂芳环B，结构式如式（II)化合物：
[0019]
[0020] 其中，HHr如式⑴化合物所定义。
[0021] 作为进一步优选的方案，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其环B优选 5-7元含氮杂单环或5-7元含氮杂芳单环。
[0022] 作为更进一步优选的方案，5-7元含氮杂单环或5-7元含氮杂芳单环优选自以下 结构：
[0024] 其中以以下结构为最好：
[0025]
[0026] 作为最优的化合物，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并
[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下结构：
[0027]
[0028] 其中，R4选自氢、Qs烷基、C2s链烯基、C2s链炔基、C3s环烷基、3-8元杂环基、3-8 兀杂环基氧基、3_8兀杂环基硫基、C5i。芳基、C5i。芳基氧基、C5i。芳基硫基、5_10兀杂芳基、 5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-(：。8-5(0)冰 5、-(：。8-0-1?5、-(：。8-(：(0)1? 5、-(：。8-(：(0) 0R5、-C。s-0-C(0)R5、-C。S-NR6R7、-C。S-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0029] 其中所述的Qs烷基、C3s环烷基、3-8元杂环基、C5i。芳基或5-10元杂芳基任选 进一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C2 8链烯基、C2 8链 炔基、C3 8环烷基、3_8兀杂环基、3_8兀杂环基氧基、3_8兀杂环基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) ^、，㈨^⑶馬或…㈨^⑴…馬的取代基所取代出^^心為^如式⑴化 合物所定义。
[0030] 进一步优选的方案，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R4选自 氢、Q4烷基、C2 4链烯基、C2 4链炔基、C3 6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6 元杂环基硫基、C5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基氧基、 5-6 元杂芳基硫基、-C。4-S(0)rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0) 0R5、-C。4-0-C(0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0031] 其中所述的Q4烷基、C3 6环烷基、3-6元杂环基、C5 6芳基或5-6元杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C2 8链烯基、C2 8链 炔基、C3 8环烷基、3_8兀杂环基、3_8兀杂环基氧基、3_8兀杂环基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) ^、，㈨^⑶馬或…㈨^⑴…馬的取代基所取代出^^心為^如式⑴化 合物所定义。
[0032] 更进一步优选的方案，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩 并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，&选自氢、C14 烷基、齒取代G4烷基、C2 4链烯基、C2 4链炔基、C3 6环烷基、3_6兀杂环基、3_6兀杂环基氧 基、3-6元杂环基硫基、C5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基 氧基、5_6 元杂芳基硫基、-C。4-S(0)rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0)0R5、-C。4-0-C(0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ; &、R2、R3、R5、R6、R7、r如 式（I)化合物所定义。
[0033] 更进一步优选的方案，所述的（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R4选自 氢、甲基、乙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环己基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、批 啶基、吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、-c。4_S(0) rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0) 0R5、-C。4-0-C(0)R5、-C。4-NR6R7 或-C。4-C(0)NR6R7 ; mmr如式⑴化合物所定义。
[0034] 更进一步优选的方案，前述（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，札选自 氢！、卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G4烷基、齒取代G4烷基、齒取代的G4烷氧基、 c2 4 链烯基、c2 4 链炔基、c3 6 环烷基、-c。4-o-r5、-c。4-c(0)r5、-c。4-c(0)or5、-c。4-o-c(0) R5、-c。4-NR6R7、-C。4C(0)NR6R7、-N(R5)-c(0)R5 或-N(R5)-c(0) 0R5 ;R2、R3、R5、R6、R7、r如式（I) 化合物所定义。
[0035] 最优选的方案，前述（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二氢-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，&、1?3各自独立 的选自氢、卤素、甲基、三氟甲基或Q4烷氧基。
[0036] 最优选的化合物，包括但不限于以下化合物：
[0037]
[0039]本发明所涉及结构式⑴化合物（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4,6_二 氢-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐具 有明显的HSP90抑制活性，具有广阔的应用前景。
[0040]本发明另一方面提供一种式（I)化合物（2, 4-二羟基-5-异丙基苯基）（4, 6-二 氢-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮类衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的 制备方法，包括如下合成步骤：
[0042] 其中，Pgl、Pg2为羟基保护基，优选Q6烷基、C3S环烷基、硅烷基、苄基、C2S链烯基、 2- 四氢呋喃基、酰基、