6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，提供了化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制 备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 本发明相关化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）_N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺，其化学结构见式A，具有有效抑制KDR激酶的活性。血管内皮生长因子 (VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)，及其受体VEGFR-2,也称作激酶插入区受 体（KinaseinsertDomain-containingReceptor,KDR)，一起形成了一个很重要的血管 生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而抑制血管的形成（Rubin M.Tuder，Chest，2000;117:281)。因此，KDR抑制剂可用于治疗血管生成异常有关的疾病， 例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。研究表明化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺可用于血管增生相关的疾病，例如用于癌 症的治疗。
[0004] 化合物能够以至少一种晶体结构或固体形态存在的现象称为多晶型现象。很多化 合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多 晶型现象之前，很难预知（1)特定的化合物是否存在多晶型现象；（2)如何制得这些未知的 多晶型；（3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.Bernstein〃Polymorphism inMolecularCrystals"，OxfordUniversityPress, (2002)〇
[0005] 由于任何固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体 形式可以并经常表现出不同的物理和化学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手 段来测定、分析和比较，而这些的差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性 质的差异，例如溶解度和生物利用度，在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地， 在药物化合物，例如式A化合物的开发中，药物化合物的新晶体和无定形形态也很重要。
[0006] 专利W0 2009/137797A2揭示了化合物6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及其制备方法。
【发明内容】
[0007] 概述
[0008] 经过大量探索研究，我们发现式A化合物（6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基）-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺）可以存在不同结晶型态，并可以与某些溶剂形成溶 剂合物。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求 的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了式A化合物的多种晶型、其溶剂合物及其晶型， 它们分别指定为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII。
[0009] -方面，本发明提供的式A化合物或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿 性和稳定的特性。
[0010] 首先，本发明提供了 6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）_N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的I型晶体，即式A化合物的晶型I。
[0011] 其次，本发明提供了 6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六环合物。
[0012] 其次，本发明提供了 6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）_N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧六环合 物。
[0013] 再其次，本发明提供了 6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的半乙醇合物，即式A化合物的晶型II。
[0014] 再其次，本发明提供了 6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的III型晶体，即式A化合物的晶型III。
[0015] 再其次，本发明提供了 6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的一乙酸合物，即式A化合物的晶型IV。
[0016] 再其次，本发明提供了 6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺VII型晶体，即式A化合物的晶型VII。
[0017] 再其次，本发明提供了 6- (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的一二氧六环合物，即式A化合物的晶型VIII。
[0018] 另一方面，本发明提供了式A化合物的晶型、式A化合物的溶剂合物及其晶型（例 如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的制备方法，这些制备方法是 可重复的，并且易于操作。
[0019] 又一方面，本发明提供了药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的式A化合 物的晶型和式A化合物的溶剂合物及其晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型 VII和晶型VIII)中的一种或多种，以及余量的至少一种药学上可接受的载体。
[0020] 本发明还提供了治疗方法，该方法可治疗被认可有需要的个体的与KDR抑制相关 的疾病，例如与血管生成异常有关的疾病，如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。 该方法包括向有需要的个体施用有效量的式A化合物，其中式A化合物以一种或多种本发 明的式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶剂合物或其晶型的形式存在，例如晶型I、晶 型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII，和/或式A化合物的药学上可接受的盐。 [0021 ] 本发明还提供了用式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶剂合物或其晶型（如 晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)用于制备药物的用途，所述药物 用于治疗血管生成异常有关的疾病。在一些实施方案中所述血管生成异常有关的疾病选自 癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。
【附图说明】
[0022] 图1表示式A化合物的晶型I的粉末X-射线衍射图，横轴（X-轴）是衍射角度 2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0023] 图2表示式A化合物的晶型I的差示扫描量热图，横轴（X-轴）是温度，纵轴 (Y-轴）是热流。
[0024] 图3表示式A化合物的晶型I的热重分析图，横轴（X-轴）是温度，纵轴（Y-轴） 是重量百分数。
[0025] 图4表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射线衍射图，横轴（X-轴） 是衍射角度2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0026] 图5表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的差示扫描量热图，横轴（X-轴）是 温度，纵轴（Y-轴）是热流。
[0027] 图6表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的热重分析图，横轴（X-轴）是温度， 纵轴（Y-轴）是重量百分数。
[0028] 图7表示式A化合物的晶型III的粉末X-射线衍射图，横轴（X-轴）是衍射角度 2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0029] 图8表示式A化合物的晶型III的差示扫描量热图，横轴（X-轴）是温度，纵轴 (Y-轴）是热流。
[0030] 图9表示式A化合物的晶型III的热重分析图，横轴（X-轴）是温度，纵轴（Y-轴） 是重量百分数。
[0031] 图10表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射线衍射图，横轴（X-轴） 是衍射角度2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0032] 图11表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的差示扫描量热图，横轴（X-轴） 是温度，纵轴（Y-轴）是热流。
[0033] 图12表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的热重分析图，横轴（X-轴）是温 度，纵轴（Y-轴）是重量百分数。
[0034] 图13表示式A化合物的晶型VII的粉末X-射线衍射图，横轴（X-轴）是衍射角 度2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0035] 图14表示式A化合物的晶型VII的差示扫描量热图，横轴（X-轴）是温度，纵轴 (Y-轴）是热流。
[0036] 图15表示式A化合物的晶型VII的热重分析图，横轴（X-轴）是温度，纵轴（Y-轴） 是重量百分数。
[0037] 图16表示式A化合物的一二氧六环合物的晶型VIII的粉末X-射线衍射图，横轴 (X-轴）是衍射角度2Θ，纵轴（Y-轴）是衍射强度。
[0038] 图17表示式A化合物的一二氧六环合物的晶型VIII的差示扫描量热图，横轴 (X-轴）是温度，纵轴（Y-轴）是热流。
[0039] 图18表示式A化合物的一二氧六环合物的晶型VIII的热重分析图，横轴（X-轴） 是温度，纵轴（Y-轴）是重量百分数。
[0040] 定义
[0041] 除非另有说明，否则本申请（包括说明书和权利要求书）中所用的下列简称或术 语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形 式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。
[0042]本文所使用的"本发明的晶型"指式A化合物或其溶剂合物的结晶形式晶型I、晶 型II、晶型III、晶型IV、晶型VII、晶型VIII，或是其中几种形式的混合物。"晶型"、"结晶 形式"和"多晶型"在此可互换使用。
[0043] 本文所使用的"式A化合物"或"6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二 甲基苯并呋喃-3-甲酰胺"是指具有如下式A化学结构的化合物（也可称为化合物A):
[0045] 本文所使用的"C3 6烷基醇"是指具有3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支 链烷基醇。其实例包括但不限于正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、 正己醇等。
[0046] 本文所使用的"C5s支链或直链烷烃"是指具有5、6、7或8个碳原子的完全饱和的 直链或支链烃。其实例包括但不限于正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷。
[0047] 本文所使用的"不多于八个碳原子的有机酸酯"是指1^00?，其中札和R2独立地 是饱和或不饱和的、直链或支链的、具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烃基 7烃基）且札 和R2中的碳原子总数小于或等于7。其实例包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
[0048] 本文所使用的"少于三个碳原子的卤代烷烃"是指具有1或2个碳原子的完全饱 和的烃，其被一个或多个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代。其实例包括二氯甲烷、三氯甲 烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。
[0049] 本文所使用的"约"是指偏离具体给定的数值至多±10%。
[0050] 本文所使用的"基本不含有其他晶型"是指所述其他晶型的含量以重量计小于 40 %，优选小于30 %，优选小于20 %，优选小于10 %，优选小于5 %，优选小于1 %。
[0051] 本文所使用的"溶液"指某种用途的一种或几种溶质在一种或几种溶剂中的混合 物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打浆液或其他含有不溶物的混悬混合物。
[0052] 本文所使用的"有机溶剂"泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。
[0053] 本文所使用的"溶解溶剂"指在适当条件下，如适当的量，适当的温度，如室温或升 温等，任何可以部分或全部溶解溶质的恰当有机溶剂。
[0054] 本文所使用的"反溶解溶剂"指任何恰当的有机溶剂，物质在其中的溶解度小于在 溶解溶剂中的溶解度。
[0055] 本文所使用的"药学上可接受的盐"包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、 亚磷酸、硫酸、亚硫酸、硝酸等形成的盐，和与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃 酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基-2-苯丙 酸盐、葡糖酸盐、丙酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、β-羟丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，和烷基酸盐如乙酸盐、 H00C-(CH2)n-C00H(其中η为0-4)等的盐。类似的，药学上可接受的阳离子包括但不限于 钠、钾、钙、铝、锂和氨。
[0056] 另外，如果文中提到的化合物在制备时得到的是某种酸的盐，其游离碱可以通过 碱化该酸盐的溶液得到。反之，如果合成制得的是游离碱，上文提到的盐可以通过在适当的 有机溶剂中溶解游离碱，并用酸进行处理，按照通常的方法将碱性化合物制备成相应的盐。 本领域普通技术人员会根据具体情况采用不同的合成方法和实验操作来制备无毒的药学 上可接受的盐。
[0057] 式Α化合物以及式Α化合物的晶型、溶剂合物及其晶型的"有效量"，指给患者服用 的一个药物数量，在此数量下能有效的减轻、改善某种与KDR相关疾病的症状，或阻止或延 缓其进一步恶化，服用个体可以是人，也可以是动物等受试者，其中KDR相关疾病例如为血 管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。"有效量"将随着 化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用 途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等多种因素而变化。
[0058] 本文所使用的"个体"意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的 任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、 马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚 鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语"个体"并不表示特定的年龄或性别。
[0059] 发明详述
[0060] 本发明提供了化合物6-(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）-N，2-二甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺的新晶型和溶剂合物及其晶型。
[0061] 本发明的晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定性好的特性。
[0062] 如本文所述，本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如， 本发明的晶型可以通过一种或多种方法，如粉末X-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红 外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。并且如果其中一种方法的鉴别 分析结果与本发明的晶型一致，并不表示其他任何一种方法的鉴定结果是与本发明的晶型 不一致。
[0063] 如本文所述，新晶型可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人 员知道，粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如 不同的衍射测试条件和/或者取向优先等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2Θ值 会有约±0.2 2Θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样 品的某些性质，例如样品