一种新的手性二氢呋喃类化合物的利记博彩app
【专利说明】
[00011 本申请是由原申请号为2014102963259、申请日为2014年6月27日、名称为"手性四 氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物"的专利申请分案而来。
技术领域
[0002] 本发明属于有机化学合成技术领域，特别地涉及一种新的二氢呋喃类化合物。
【背景技术】
[0003]手性呋喃类五元含氧杂环结构普遍存在于许多具有生物活性的天然产物中，而这 些天然产物的许多生物活性与呋喃环上的取代基及手性构型都有着密切的关系，在很多手 性药物的活性成分中也都包含着手性呋喃类五元含氧杂环结构，同时手性呋喃类五元含氧 杂环化合物还是有机合成中一类重要的中间体。因此构建手性呋喃类五元含氧杂环结构成 为化学工作者研究的热点。
[0004]目前发展起来的合成手性呋喃类五元含氧杂环结构的方法主要分为两种:一种是 用手性原料为起始反应物，一种是合成出来之后再进行手性拆分。但这两种方法的合成条 件都比较苛刻，同时成本比较高。
[0005]现有技术中，有文献报道了利用手性催化剂来构建手性小分子化合物的研究，但 采用氮杂四元环半冠醚手性催化剂来合成手性呋喃类化合物的并未见报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是为了提供一种新的二氢呋喃类化合物。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:手性四氢呋喃类化合物，所述化合 物具有如下结构通式：
，其中Ri、R3为CpCm的烷基、芳基、芳基衍生 物、杂芳基或杂芳基衍生物，R2为CpCw的烷基或苯基。
[0008] 所述Ri、R3为苯基、苯基衍生物、联苯基、联苯基衍生物、杂芳基或杂芳基衍生物。 [0009]所述办为苯基、苯基衍生物、杂芳基或杂芳基衍生物，R3为苯基。
[0010] 所述R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
[0011] 所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，包括以下步骤:将化合物I反-4-取代-3-烯-2-丁酮酸酯和化合物Πα-羟基酮溶于有机溶剂中，在氮杂四元环半冠醚手性配体L 和有机金属的催化剂作用下反应20~30min，反应温度为0~30°C，反应结束后，分离、提纯 即得手性化合物ΠI(anti-III)，其反应通式为：
所述手性配体L具有如下结构：
，其中Ar为苯基或其衍生物。
[0012] 所述有机金属为二甲基锌、二乙基锌、二正丁基镁或三甲基铝，优选为二乙基锌。
[0013] 所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚、THF、DMF、DMS0 中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0014] 所述化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.1~1.5 : 1 : 0.01~ 0.05 : 0.02~0.06。
[0015]手性二氢呋喃类化合物，具有如下结构：
，由权利要求1所 述的手性四氢呋喃类化合物在浓硫酸催化下发生分子内脱水反应即得，其反应通式为：
本发明的有益效果在于： 1、本发明提供了一组新的手性四氢呋喃类化合物，丰富了手性呋喃类五元含氧杂环结 构，为有机合成提供了一种重要的中间体。同时，此类化合物通过简单的一步衍生就可以得 到新的手性二氢呋喃类化合物，这两类化合物含有手性四氢/二氢呋喃骨架，因而使其具有 潜在的生物活性。
[0016] 2、本发明提供的制备方法，其反应条件温和、反应时间短，有助于大幅降低合成成 本。利用氮杂四元环半冠醚手性配体和有机金属共同作为催化剂，而且手性配体上载量仅 为化合物II的2mol%时，就能够取得极佳的催化效果，产率高，均在96%以上，反应时间20~ 30min，反应温度为0~30°C。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例进一步说明本发明。
[0018] 实施例1 向干燥的Schlenk反应管中加入氮杂四元环半冠醚手性配体L(Ar=Ph)(3.1mg， 0.005mmol)，无水二氯甲烷(0.7mL)，冰浴冷至0°C，氮气保护下滴加ZnEt2(0.01mL，1.0 Μ，0.01mmol)，室温搅拌30min后再冰浴冷至0°C。
[0019] 将化合物IPhCH=CH⑶⑶0Me(52.3mg，0.275mmol)和化合物IIPh⑶CH20H(34 mg，0.25mmol)溶于0.8mL无水二氯甲烷中，溶液呈现棕黄色，氮气保护下用注射器将此 混合液10min内滴加到上述Schlenk反应管中，0°C下搅拌，TLC跟踪反应，30min反应完毕。 加入5mL的饱和NH4C1溶液淬灭反应，CH2C12萃取有机相3X10mL，无水Na2S〇4干燥，旋蒸除 去溶剂，粗产品通过柱层析色谱提纯，展开剂用乙酸乙酯/石油醚=1/4,得纯产品81mg， 产率99%(反式产物/顺式产物=9.5/1)，其中反式产物为97.3%66(冊^：检测，〇1化 &1?&1^ 0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速 1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间 13.8 min，次峰保留时间10.6min)，顺式产物为78.3%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-116叉3116/;[-?1'0!1 = 4/1，流速1.01]117/111；[11，波长254 11111，主峰保留时间13.3 111；[11，次峰保留时 间16.8min)0
[0020] 实施例2 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Cl-PhCH=CHC0C00Me，产率为99%(反 式产物/顺式产物=7.6/1)，其中反式产物96.3%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相 n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速 1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间12.3min，次峰保留 时间9.9min)，顺式产物64.0%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间20.0min，次峰保留时间27.9min)。
[0021 ] 实施例3 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Br-PhCH=CHC0C00Me，产率97%(反式 产物/顺式产物=8.8/1)，其中反式产物95.1%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间13.1min，次峰保留时 间10.6min)，顺式产物66.0%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间21.5min，次峰保留时间29.2min)。
[0022] 实施例4 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-N02-PhCH=CHC0C00Me，产率97%(反式 产物/顺式产物=7.3/1)，其中反式产物90.0%ee(HPLC检测，Chiralpak00-!1，流动相11-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间34.1min，次峰保留时 间28.6min)，顺式产物66.0%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间44.5min，次峰保留时间51.2min)。
[0023]实施例5 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Me0-PhCH=CHC0C00Me，产率96%(反式 产物/顺式产物=7.5/1)，其中反式产物98.8%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-116叉3116/;[-?1'0!1 = 9/1，流速1.01]117/111；[11，波长254 11111，主峰保留时间19.3 111；[11，次峰保留时 间 14.9min)，顺式产物78.5%ee(HPLC检测，ChiralpakOD-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间14.5min，次峰保留时间25.8min)。
[0024] 实施例6 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Me-PhCH=CHC0C00Me，产率98%(反式 产物/顺式产物=6.5/1)，其中反式产物96.0%ee(HPLC检测，Chiralpak00-!1，流动相11-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波长254 11111，主峰保留时间11.8 111；!_11，次峰保留时 间9.2min)，顺式产物88.0%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间10.9min，次峰保留时间15.2min)。
[0025] 实施例7 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-Cl-PhCH=CHC0C00Me，产率98%(反式 产物/顺式产物=6.2/1)，其中反式产物94.3%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波长254 11111，主峰保留时间12.2 111；!_11，次峰保留时 间9.7min)，顺式产物73.5%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间11.8min，次峰保留时间17.2min)。
[0026] 实施例8 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-Br-PhCH=CHC0C00Me，产率96%(反式 产物/顺式产物=5.0/1)，其中反式产物94.2%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波长254 11111，主峰保留时间12.7 111；!_11，次峰保留时 间10.0min)，顺式产物67.1%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波长254nm，主峰保留时间12.7min，次峰保留时间18.3min)。
[0027] 实施例9 具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-CH3-PhCH=CHC0C00Me，产率94%(反式 产物/顺式产物=2.7/1)，其中反式产物96.2%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波长254 11111，主峰保留时间11.3 111；!_11，次峰保留时 间8.8min)，顺式产物79.0%ee(HPLC检测，Chiralpak0D-H，流动相