一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种[1，2, 4]噁二唑化合物，特别 是3-[5-(2_氟苯基）_[1，2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，本发明还涉及 所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法、其药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 3-[5-(2_氟苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸（英文名称ataluren，又名 PCT124)是由美国PTC治疗公司开发的一种口服实验性药物，旨在通过创造功能性的蛋白 来纠正无义突变所致的罕见性疾病，用于治疗无义突变造成的Duchenne/Becker型肌营养 不良（DMD/BMD)和囊性纤维化（cysticfibrosis，CF)等遗传疾病，目前处于临床III期。无 义突变（nonsensemutations)也口Η过早停止码突变（prematurestopcodonmutations)， 使细胞合成蛋白质的过程过早停止，最终合成了截短的无功能的蛋白。大约有10~15%的 DMD/BMD患者属于无义突变。ataluren的设计机理是使细胞在合成蛋白质时忽略基因突变 造成的过早停止码，完成蛋白质合成的全过程。
[0003] 3-[5-(2-氟苯基）-[1，2,4]噁二唑-3_基]苯甲酸的分子式为(^砂 203，分子量 为284. 25,化学结构式如下所示：
[0004]
[0005]专利文献W02004091502A2 及W02008030570A1 公开了ataluren及其制备方法。 [0006] 专利文献W02008039431A2公开了ataluren的A晶型、B晶型及其制备方法，并用 XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及13C-NMR对其进行了表征。为了方便，在本发明中简称它们为 "已知的A晶型"和"已知的B晶型"。
[0007] 本发明人对已知的A晶型及B晶型进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的 A晶型及B晶型均为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影 响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对 晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
[0008] 为了满足药物制剂对于药物活性成分的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形 态，本领域仍需要开发ataluren的新晶型。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供ataluren的新晶型以解决已知晶型存在的问题。同时，本发 明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
[0010] 根据本发明的目的，本发明提供ataluren的二甲亚砜溶剂化物（在本发明中简称 为"二甲亚砜溶剂化物"），是ataluren和二甲基亚砜以约1:1摩尔比形成的化合物，其结 构式如下所示：
[0011]
[0012] 使用Cu-Kct辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2Θ角度表示的X-射线粉末衍 射图谱在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、20. 5±0. 2°、 22. 3±0· 2° 和 27. 0±0· 2°。
[0013] 在本发明优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、 20·5±0·2°、22·3±0·2°、24·1±0·2°、25·0±0·2° 和 27·0±0·2°。
[0014] 在本发明更优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：
[0017] 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图3所示的X-射线粉 末衍射图。
[0018] 所述二甲亚砜溶剂化物的傅里叶红外光谱在波数为1688、1620、1554、1466、1368、 1295、1252、1152、1004、959、823、746、720 和 667cm1 处具有特征峰。
[0019] 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图6所示的傅里叶红 外光谱（IR)图。
[0020] 所述二甲亚砜溶剂化物的热重分析（TGA)图谱显示：在150°C之前失重18. 80%， 约合一分子ataluren结合一分子二甲亚砜。
[0021] 与已知的A晶型和B晶型相比，本发明的二甲亚砜溶剂化物具有至少一种如下的 有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性 等；溶解性好；溶出速度快；结晶度商；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度商；低残留溶 剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性； 改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是本发明的二甲亚砜 溶剂化物具有如下的有益性质和应用效果：
[0022] (1)本发明的二甲亚砜溶剂化物为块状晶体，颗粒形貌好，相对于已知晶型的针状 晶体，有更好的流动性、可压缩性和可加工性，有利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
[0023] (2)本发明的二甲亚砜溶剂化物在室温、相对湿度10%~90%RH的干燥器中放 置4个月，晶型不变。说明本发明二甲亚砜溶剂化物的贮存稳定性好，适合作为药物制剂的 活性成分，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的 活性成分含量不均匀、纯度降低、杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风 险，并有利于药物制造中的准确定量、提高制剂均一性，以及方便后期的储存和运输。
[0024] (3)与已知的ataluren及其晶型相比，本发明的二甲亚砜溶剂化物具有更高的纯 度，其HPLC纯度大于99. 0 %。活性成分具有高纯度，可减少杂质可能带来的不期望的毒性 效应，更适合药物临床应用。
[0025] 根据本发明的目的，本发明提供所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法，采用下述制 备方法中的任意一种：
[0026] (1)将ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂混合，其中所述抗溶剂选自水、异丙醚、 乙腈或其混合物，搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。
[0027] 优选地，所述抗溶剂选自水或乙腈。
[0028] 优选地，所述抗溶剂的体积为二甲亚砜体积的1~4倍；更优选为2~4倍。
[0029] 优选地，所述析晶的温度为25~60°C ;更优选为25~40°C。
[0030] 优选地，所述析晶的时间为1~5小时；更优选为1~3小时。
[0031] 优选地，所述二甲亚砜溶液的浓度为析晶温度下ataluren的在二甲亚砜中的溶 解度的〇. 2~1倍；更优选为0. 5~1倍。
[0032] 所述ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂的混合方式可以选自：（i)向ataluren 的二甲亚砜溶液中添加抗溶剂，（ii)将ataluren的二甲亚砜溶液添加至抗溶剂中，
[0033] 制备方法（1)采用了"抗溶剂重结晶"的结晶方式，是将样品溶解于良溶剂中形成 溶液，再与适量抗溶剂混合，利用样品在不同溶剂中的溶解度差异，析出晶体。
[0034] (2)将ataluren在二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中或二甲亚砜与水的混合溶 剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自异丙醚、乙腈或其混合物，二甲亚砜与有机溶剂或 二甲亚砜与水的体积比为1:1~1:4,搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。
[0035] 优选地，所述有机溶剂为乙腈。
[0036] 优选地，所述二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中二甲亚砜与有机溶剂的体积比为 1:2~1:4,所述二甲亚砜与水的混合溶剂中二甲亚砜与水的体积比为1:2~1:4。
[0037] 优选地，所述析晶的温度为10~60°C ;更优选为30~50°C。
[0038] 优选地，所述析晶的时间为1~5天；更优选为1~3天。
[0039] 优选地，所述混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中的溶 解度的2~10倍；更优选为2~5倍。
[0040]制备方法（2)采用了"晶浆"的结晶方式，是将样品的过饱和溶液（有不溶解固体 存在）在溶剂中搅拌，得到所需晶体。
[0041] 上述二甲亚砜溶剂化物的制备方法中，起始原料ataluren可以是已公 开的ataluren化合物、其各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献 W02004091502A2实施例2方法制备的ataluren、根据专利文献W02008039431A2实施例 5. 1. 1. 1方法制备的ataluren已知的A晶型或者根据专利文献W02008039431A2实施例 5. 1. 2. 1方法制备的ataluren已知的B晶型。
[0042] 上述二甲亚砜溶剂化物的制备方法中：
[0043] 所述"搅拌"，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌 等，搅拌速度为50~1800转/分，优选为300~900转/分。
[0044]根据所述制备方法析晶得到的二甲亚砜溶剂化物，可以采用本领域的常规技术进 一步进行分离、洗涤和干燥。所述分离，例如过滤或离心；过滤一般是在室温条件下以小于 大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0. 〇9MPa;离心的具体操作为：将欲分离的样品置于 离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。洗涤所用溶剂 优选与晶体制备方法中所用溶剂相同，洗涤溶剂的用量为晶体制备方法中所用溶剂体积的 0. 3~1倍。所述干燥，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，干燥设备为通风橱、鼓风烘箱 或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选压力小于0. 〇9Mpa;干燥温度约20~60°C， 优选为20~40°C;干燥时间为10~48小时，优选为10~24小时。
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