鲁索替尼中间体(r)-3-（4-溴-1h-吡唑-1-基）-3-环戊基丙腈的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成 方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] (R)-3-(4-溴-1H-B比唑-1-基)-3-环戊基丙腈是合成鲁索替尼(ruxolitinib)重要 中间体。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有中或高风险骨髓纤维化患者的治疗，2014年， FDA批准鲁索替尼用于治疗真性红细胞增多症。目前国外报道该药也可用于治疗斑秃，在这 方面的研究工作在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要意义。
[0003] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基）-3-环戊基丙腈的制备方法，文献报道（Organic Syntheses,Coll.Vol.5，p.989( 1973) ;Vol.44，p.86( 1964) ·)以3-环戊基丙烯醛为原料在 手性脯氨醇硅醚催化下，与4-溴-1H-吡唑经不对称michael加成反应得到(R)-3-环戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛与羟氨反应，再用碘氧化得到（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线中采用手性催化剂制备条件苛刻，操作不便;路线也用了价昂的 碘，制备成本相对较高，而且得到的手性产物的对映选择性不高，只有78%左右，不能用于 工业化生产中。
[0005]文献(US2010\0190981A1)报道了鲁索替尼的方法，先制备混旋的鲁索替尼，然后 通过制备色谱分离得到鲁索替尼，该方法不能用于工业化生产；文献(US2010\0190981A1) 也报道了不对称氢化的方法制备(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线如下：
[0006]
[0007]该路线长，不对称催化剂制备困难，条件要求苛刻，催化剂成本高。所以，人们一直 在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈的合成方法。
[0009] 为了实现上述目的，本发明的技术方案是：（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_环戊 基丙腈的合成方法，是以3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯为原料，在手性方酰胺催化剂存在 下与4-溴-1H-吡唑经Michael加成、水解、脱羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙 腈。本发明的方法可用下述反应式表示：
[0011] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
[0012] 1)手性方酰胺催化剂（m)催化下，4-溴-1H-B比唑（Π)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸 烷基酯（I)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)- 2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(IV)，反应式为：
[0014]结构式（I)和(IV)中的R是C1-C3的烷基；
[0015] 在一 70-50°C温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；
[0016] 其中，4-溴-1H-吡唑（Π)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩尔比为1-3:1， 手性方酰胺催化剂(ΙΠ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩尔比为0.05-1:1，第一溶 剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩尔比为1-5:1;
[0017] 2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷 基酯（IV)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25°C_100°C温度下反应至TLC跟踪水解反 应完成，将反应液用酸调PH至2-4,升温至80-120°C，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含 (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈（V)的溶液，反应式为：
[0019] 反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4_溴-1H-P比唑-1-基)_3_环戊 基丙臆（V)，粗品（R)-3_(4_漠-1H-P比唑-1-基)_3_环戊基丙臆（V)在重结晶溶剂中经重结 晶得到高光学含量的(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈（V);
[0020] 其中，（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-环戊基丙酸烷基酯（IV)与碱的摩 尔比是1:1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5:1;重结晶溶剂与（1〇-3-(4-溴-1!1-吡唑-1-基)_3_环戊基丙臆（V)的摩尔比是1-10:1。
[0021]具体的，所述手性方酰胺催化剂（m)为化合物ma、mb或mc中的任一种，化合物ma、mb及me的结构式如下：
[0023] 其中，最优的手性方酰胺催化剂为化合物me。
[0024] 具体的，步骤1)中所述第一溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为乙腈、 THF、DMF、丙酮和二氧六环中的任一种或多种的混合，非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙 烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种的混合，步骤2)中所述第二溶剂是乙腈、THF、 DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环和水中的任一种或任两种的混合。所述第一溶剂最佳为苯 或甲苯，所述第二溶剂最佳为水。
[0025] 步骤1)的反应最佳反应温度为-20_20°C，最佳反应时间是7-9小时。
[0026] 步骤1)中4-溴-1H-吡唑（Π)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的最佳摩尔比 为1-1.5:1，手性方酰胺催化剂（ΙΠ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的最佳摩尔比为 0.1-0.5:1，溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的最佳摩尔比为3-5:1。
[0027] 步骤2)中最佳水解反应温度为50_80°C，最佳反应时间为8-10小时。
[0028]步骤2)中最佳脱羧反应温度为90-110°C，最佳反应时间为4-6小时。
[0029] 步骤2)中所述的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、冰乙酸、对甲苯磺酸和 甲磺酸中的任一种或多种的混合，所述无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的任一种或多种的混 合，所述酸最佳为无机酸中的盐酸或硫酸。
[0030] 步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧 化钾和氢氧化钙中的任一种或多种的混合，最佳碱为氢氧化钠。
[0031] 步骤2)中所述的重结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二 氯甲烷中的任一种，最佳重结晶溶剂为正己烷。
[0032] 采用本发明的方法可以分步从化合物3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)合成 (R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈（V)，也可以采用连续的一锅法直接合成化合 物(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈（V)，方法简单、产率高、成本低，是一种从 3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈（V) 的有效简易方法，具有工业实用价值。
【具体实施方式】
[0033] 为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0034] 本发明中所使用的方法，如无特殊规定，均为常规方法，本发明所使用的试剂，如 无特殊规定，均为市售产品。
[0035] 实施例1:
[0036] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
[0037] l)(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-环戊基丙酸乙酯的制备
[0038]向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.Olmol)，手性方酰胺 催化剂化合物Hla0.458(0.001111〇1)，4-溴-1!1-吡唑1.598(0.0108111〇1)，1511^干燥甲苯，-20 °C下反应10小时左右，TLC跟踪反应，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反 应。
[0039] 2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
[0040]向步骤1)的残留物中加入质量分数为25%的氢氧化钠溶液2.lg(0.013mol NaOH)，升温至65°C回流8小时左右至TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数为35%的盐酸调 pH至3左右，升温至100°C回流，至TLC跟踪反应脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止 分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减 压回收甲苯得到（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.35g，对映体超量 91 %ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.14g，产率为80 %，对映体超量 98%ee〇
[0041] 目标产物的氢谱、碳谱及高压液相色谱的检测数据如下：<