制备非布索坦的新颖方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通过新颖的和高产率的甲酰基向氰基的转化制备2-(3-氰基-4-异丁 氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(非布索坦)的新颖方法。
【背景技术】
[0002] 非布索坦（式I)是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，其被日本公司帝人制药有限公司 (Teijin Pharma Ltd)发现并且其被指明用于高尿酸血和慢性痛风的治疗。它的化学名称 是2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸。它以欧洲品牌名称Adenuric、 日本品牌名称Feburic和美国及加拿大品牌名称Uloric进行销售。
[0003]
[0004] 在EP0513379B1中，非布索坦由4-羟基-3-硝基苯甲醛根据下面的方案制备。
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[0006] 这个具体方法具有较多的缺点。它不仅非常长，从起始材料到最终产物包括了七 步，而且最重要地，它采取氰化物的使用，氰化物是极其有毒的试剂。氰化物盐有可能产生 氢氰化物，其在工业规模过程中存在大量的风险。
[0007] 在日本专利JP06345724A(JP2706037B)中，非布索坦的乙酯中间体由对氰基硝基 苯经三步制备。根据现有技术，非布索坦可随后通过碱解制备。
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[0009]极其有毒的氰化钾的使用使得这个方法不适合于制造目的。
[00inl
[0011]在日本专利JP3202607B中，非布索坦乙酯根据上面方案经由两个相似的路线进行 制备。路线A使用快速柱色谱纯化羟胺反应产物，然而路线B具有低产率和用于重结晶的氯 化溶剂的使用。此外，在两种情况下，反应溶剂是甲酸，其会对人造成严重的皮肤灼伤和眼 损伤。甲酸对基于金属的结构材料(M0C)，如不锈钢和镍合金也具有腐蚀性，将选择基本上 限制于玻璃反应器或容器。使用这个溶剂的缺点也涉及每一批所需要的大量甲酸，其阻碍 了废物处理。
[0012] 在CN101723915B中，焦点是对轻胺反应的改善。二甲基甲酰胺(DMF)和其它溶剂代 替了甲酸。但是，根据广泛使用的有机化学教科书，如March的高等有机化学，第1287页，第 六版，M. B. Smith和J.March，ISBN0-471-72091-7，反应的机理包含在羟胺作用后肟的形成， 其在合适的试剂，例如甲酸或乙酸酐的帮助下进一步脱水以形成腈。在这样的试剂不存在 时，可以预期的是将导致反应至少不会完成，从而导致低产率和不期望的杂质水平，也就是 中间体肟。这些由方法的反应产生的并且呈现期望产物的相似结构的杂质通常难以使用常 规工业技术除去，例如结晶。
[0013] 在W02010142653A1中，中间体非布索坦乙酯由4-氰基苯酚通过五步法制备。非布 索坦可以如在先示例通过碱解由它的对应乙酯制备。
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[0015]方法在最后步骤采用钯催化剂的应用，此外，反应在高温（145°C)下进行48小时 (提高能量消耗的条件)并且通常难以转化为工业规模。
[0016] 因此，仍需适合以更高的产率、显示了符合国家或国际权威标准的化学纯度，具有 工业可行性的、方便的并且安全的方法生产非布索坦化合物的方法。
【发明内容】
[0017] 发明提供了在氨和氧及金属催化剂或氨与碘存在下式II化合物的甲酰基向式III 化合物的氰基的转化的方法，其中办是氢原子、烷基、烯基或炔基基团以及R2是烷基、烯基或 炔基基团。
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[0019] 这个友明的为一个目称是提供制爸非布索坦的新颗万法，具Μ示了提高的产率、 安全的试剂和工业上可应用的技术。
[0020] 发明的进一步目标是生产非布索坦的方法，其包括如下步骤：
[0021] a)式Ila的化合物的烷基化，其中Ri是氢原子并且R2是烷基、烯基或炔基基团，优选 地是乙基基团，以形成式lib的化合物，其中Ri是异丁基并且R 2是烷基、烯基、或炔基基团，优 选地是乙基基团；
[0022]
[0023] b)在i)氨、氧和金属催化剂，或ii)氨和碘的存在下，式lib化合物的甲酰基向氰基 的转化，以生产式mb的化合物；
[0024]
[0025] C)式mb的化合物的酯基的水解，以生产非布索坦或其盐；
[0026]
[0027] 我们已经发现当步骤a)和b)颠倒时上述路线也会进行。因此，本发明的另一个目 标是提供生产非布索坦的替代路线，其包括：
[0028] a)在i)氨、氧和金属催化剂，或ii)氨和碘的存在下，式Ila的化合物的甲酰基向氰 基的转化，其中Ri是氢原子并且R 2是烷基、烯基或炔基基团，优选地是乙基基团，以生产式 Ilia的化合物，其中心是氢原子并且R2是烷基、烯基或炔基基团，优选地是乙基基团；
[0029]
[0030] b)式Ilia的化合物，其中心是氢原子并且R2是烷基、烯基或炔基基团，优选地是乙 基基团，向式Illb的化合物的烷基化，其中是异丁基并且R 2是烷基、烯基或炔基基团，优选 地是乙基基团；
[0031]
[0032] c)式Illb的化合物的酯基的水解以生产非布索坦或其盐。
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[0034] 根据本发明的优选的实施方式，在上述方法的任何一个中，式II的化合物中甲酰 基向氰基的转化在i)氨、氧和金属催化剂或i i)氨和碘的存在下进行。
[0035] 本发明的另一个目标是制备非布索坦的方法，包括在i)氨、氧和金属催化剂或ii) 氨和碘的存在下，通式II的化合物的甲酰基向式III的化合物的氰基的转化，和随后通式 III的化合物向非布索坦的转化。其中R2不是氢时通过除去烷基、烯基或炔基基团并且其中 R:不是异丁基时，将R:转变为异丁基，通式III的化合物向非布索坦的转化是容易实现的。
【具体实施方式】
[0036] 在本发明中，证明了在氨与氧和金属催化剂或氨与碘的存在下式II的化合物的甲 酰基向式III的化合物的氰基的转化的新颖途径，其中心是氢原子、烷基、烯基或炔基基团 并且R 2是烷基、烯基或炔基基团，优选地是乙基基团。
[0037]
[0038] 本发明也包含通过这个包括于下面方案中的方法中的新颖转化制备非布索坦或 其盐。由于它高反应产率的特征、致使化合物具有适用于药学用途的化学纯度、使用更安全 试剂以及具有适用于工业化的特点的事实，所述方法比现有技术方法更为优越。
[0039]
[0040] 发明的特别目的是提供制备非布索坦的方法，其包括下述步骤：
[0041] a)式Ila的化合物，其中Ri是氢原子并且R2是烷基、烯基或炔基基团，优选地是乙基 基团，向式lib的化合物的烷基化，其中Ri是异丁基基团并且R 2是烷基、烯基或炔基基团，优 选地是乙基基团；
[0042]
[0043] b)在i)氨、氧或金属催化剂或ii)氨和碘的存在下，式lib的化合物的甲酰基向氰 基的转化，以生成式mb的化合物；
[0044]
[0045] c)式mb的化合物的酯基的水解以生成非布索坦或其盐。
[0046]
[0047] 用于制备非布索坦的适合的酯基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基，优选地是乙基酯基团。
[0048] 在步骤a中，在碱存在下使用异丁基卤化物，优选地异丁基溴进行醚化反应。所述 碱可以为无机碱。优选的无机碱为金属氢氧化物和碳酸盐。更优选的无机碱为碳酸钾、碳酸 钠和碳酸锂。所述碱也可为有机碱。优选的有机碱为胺类。更优选的有机碱为三甲胺、三乙 胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶。反应在25-100°C范围之间的温度下进 行。优选的温度为50_80°C。适合反应的溶剂为极性非质子溶剂。优选的极性非质子溶剂为 二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁基 甲基醚。
[0049] 在步骤b中，使用氨、氧源和金属催化剂进行甲酰基向氰基的转化。作为金属催化 剂，多种金属化合物可被使用。金属的非限制性实例为铜、铁、锌、锡、钌、钯、铑、铱、