一种pp796中间体嘧啶三唑的合成方法
【技术领域】
[00011本发明属于有机合成方法技术领域，更具体地，涉及一种PP796中间体嘧啶三唑的 合成方法。
【背景技术】
[0002] PP796中文名称是三氮唑嘧啶酮，是一种白色晶状固体，其化学名称为2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4，5-二氢-[1，2，4]三氮唑-[1，5 ]并嘧啶-5-酮，分子式为C9H13N50，结构式 如下：
[0003] '
?
[0004]ΡΡ796是一种重要的有机合成和医药中间体，可用于合成许多衍生产品。例如，其 在医药上是一种重要的医用和兽用活性催吐剂成份，也可用于预防支气管痉挛和合成减肥 药等。此外，ΡΡ796还可作为解毒剂用于快速接触型除草剂百草枯，以解除百草枯对人体存 在的毒性，从而保护使用人群。
[0005]目前，现有技术中ΡΡ796的合成通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯为起始原 料，先经溴加成制成二溴化物，再与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物3，3-二甲氧基-2-甲基 丙酸甲酯，上述醚化物经催化裂解制成双甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。单氰胺与二硫 化碳在碱性条件下缩合制备荒酸钠盐，后与硫酸二甲酯经甲基化反应合成二氰酯，二氰酯 与正丙胺经缩合反应制备氰亚胺基-Ν-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯后，再与水合肼反应 合成正丙唑，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下进行醛缩反应，生成醛缩物3-苯甲醛缩亚氨 基-5-正丙胺基-1，2，3-三氮唑；醛缩物在缚酸剂作用下与双甲酯催化闭环反应生成环合 物，环合物在盐酸中水解脱去苯甲醛即得到三氮唑嘧啶酮ΡΡ796。但该法路线较长，耗时较 多，工艺复杂，成本高，且总收率较低（55%)，不适于工业生产。已有相关报道指出，三氮唑 嘧啶酮ΡΡ796可由嘧啶三唑和卤代丙烷直接进行烷基化反应制备，从而可以避免采用以上 现有技术中的方法来制备ΡΡ796时存在的不足，其中，嘧啶三唑的结构式为
[0006] 1 *
〇
[0007] 因此，使嘧啶三唑和卤代丙烷直接进行烷基化反应来制备ΡΡ796的效率、所得 ΡΡ796的质量以及该法能否适用于工业生产在很大程度上均取决于嘧啶三唑的合成工艺。
[0008] 经检索，关于嘧啶三唑的合成方法已有相关报道。如，美国专利US6570014B1公开 了一种三唑嘧啶类化合物的制备方法，其反应式如下：
[0009] (1)，
[001 0] 上式中：取代基R1选自氢、CrCK)烷基、c3-c6环烷基、C4-C6烯基;R2选自氢、卤素、Cr C10烷基、CrCn)烷氧基;R3选自氢、CrCK)烷基、&-C4烷氧基。该申请案中以1，2，4-三唑-3，5- 二胺即
b原料来制备三唑嘧啶类化合物时，必须首先采用苯甲醛PhCHO与1，2,4_ 三唑-3，5-二胺进行缩合反应以对1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一个氨基进行保护，使只有一 个氨基参与环化反应，然后需将环化反应得到的产物再经胺化反应，即对保护的氨基进行 脱保护处理才能得到嘧啶三唑。该方法中醛只作为保护基，不引入最终的产物，因此原子经 济性相对较差，生产成本较高，而且其对氨基的保护和脱保护反应大大延长了整个工艺流 程，工艺较复杂，耗时增多，经济性明显降低，且嘧啶三唑的收率相对较低。此外，该法最后 一步胺化反应过程中需使用大量盐酸，致使工业化生产时不但设备腐蚀严重，而且反应条 件不易控制、三废量大、易造成环境污染且增加生产成本。中国专利申请号为 200610046649.2,发明名称为一种制备三唑嘧啶类化合物的方法的专利公开了一种制备三 唑嘧啶类化合物的方法，该申请案对公式（1)中三唑嘧啶类化合物的合成工艺进行了进一 步改进，在最后一步胺化反应中通过添加适宜的催化剂对氨基进行脱保护处理，从而能够 避免使用大量盐酸，在一定程度上减少了设备腐蚀和环境污染。但该申请案中仍然需要对 1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，工艺流程仍较长，并不能有效 降低生产成本，且三唑嘧啶的收率相对较低。又如，申请号为02122861.2的中国专利在制备 三唑嘧啶衍生物时，同样也需采用醛对1，2,4_三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱 保护处理，且其脱保护水解需要用到大量的酸，对设备腐蚀大，污染大。
[0011] 因此，研究出一种合成路线短、耗时少、收率高且成本低、污染少的嘧啶三唑合成 方法对于PP796的合成具有重要的意义。
【发明内容】
[0012] 1.发明要解决的技术问题
[0013]本发明的目的在于克服现有嘧啶三唑的合成方法存在耗时多、合成工艺复杂、成 本较高、收率低且环境污染大等缺点的不足，提供了一种PP796中间体嘧啶三唑的合成方 法。本发明中嘧啶三唑的合成方法，合成工艺简单、耗时短、收率高、成本低且对环境污染 小。
[0014] 2.技术方案
[0015]为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
[0016] 本发明的一种PP796中间体嘧啶三唑的合成方法，是以2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯 和胍唑为反应原料，通过发生缩合反应来合成目的物嘧啶三唑的，其中，上述缩合反应的反 应式如下·
[0017] (1)〇
[0018] 更进一步地，嘧啶三唑合成的具体步骤为：
[0019]步骤一、在催化剂的催化作用下，使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑在适当的有 机溶剂中按照反应式(1)进行缩合反应；
[0020] 步骤二、反应结束后，向反应液中加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机 相；
[0021] 步骤三、对分液处理得到的有机相进行干燥处理，然后通过旋蒸除去有机溶剂得 到嘧啶三唑粗品；
[0022] 步骤四、将得到的嘧啶三唑粗品进行重结晶即得到嘧啶三唑纯品。
[0023]更进一步地，所述的缩合反应(1)中的催化剂选用醇的碱金属盐，有机溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，且2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯与胍唑以及催化剂的摩尔比为1: 1:2.04~4。
[0024]更进一步地，所述的缩合反应(1)的反应温度为60~120°C，反应时间为10~20h。 [0025]更进一步地，步骤二中的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚和甲 苯中的一种。
[0026]更进一步地，步骤三中使用无水硫酸镁对有机相进行干燥处理。
[0027]更进一步地，步骤四中采用乙醇-水体系对嘧啶三唑粗品进行重结晶，其中乙醇和 水的体积比为1:1。
[0028] 更进一步地，所述的醇的碱金属盐选用甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
[0029]更进一步地，所述的2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴为原 料，通过发生加成反应制备的，其反应式如下：
[0030] (2)。
[0031] 3.有益效果
[0032]采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
[0033] (1)本发明的一种PP796中间体嘧啶三唑的合成方法，是以甲基丙烯酸甲酯为起始 原料，经溴化加成反应来制备2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯，然后使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲 酯与胍唑直接缩合，通过选择合适的催化剂并对反应工艺参数进行优化和控制，使得反应 过程中胍唑的两个氨基中只有一个氨基参与缩合反应，而另一个氨基则不参与反应，从而 可以避免必须使用苯甲醛或其它醛对上述两个氨基中的一个氨基进行保护和脱保护操作， 大大缩短了工艺路线，工艺操作简单，减少了时耗，降低了生产成本，而收率则较高，且不会 对设备产生腐蚀，对环境和人体的危害较小，适于大规模工业生产。
[0034] (2