阿考替胺中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种阿考替胺中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。
[0003] 目前，有关盐酸阿考替胺合成的专利主要有CN96194002.6，CN98806579.7， CN201010571046.0，CN201210145398.9，CN201410024859.6，CN201310713514.7和 W02012077673。
[0004] 具体分析如下：
[0005] 合成路线1(参考专利:W0 9636619，CN96194002.6;申请日期，1996年5月16日）
[0006] ' U UM " Wl
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[0007] 此条工艺路线为化合物专利路线，工艺较稳定，主原料易得，但是此路线用到二氯 类溶剂氯仿(残留限度60ppm)，而且用到HC1气体，对设备要求较高，不利于工业化生产。
[0008] 2)合成路线2(参考专利:WO9858918，CN98806579.7;申请日期，1998年6月22日）
[0009]
[0010] \\ ^ 、CT v、〇H ?υι :*3M.2u.
[0011] 此专利工艺路线在脱甲基时没有较好的选择性，且此工艺用到了一类溶剂1，2-二 氯乙烷(残留限度5ppm)。
[0012] 3)工艺路线3(参考专利:TO2006022252，CN201010571046.0;申请日期，2005年8 月23日）
[0014] 此工艺路线收率较高。但是，此工艺操作繁琐，用到的三苯基硼酸酯价格较高，整 个过程中需要大量"易制毒"的二类溶剂甲苯(残留限度890ppm)，整体分析，此工艺不利于 工业化生产。
[0015] 4)工艺路线4(参考专利:CN201210145398·9;申请日期，2012年5月10日）
[0016] … ^Ο-^χ?^ΟΗ · HC：| · :3Η2〇
[0017] 此工艺路线过短，实际操作仅有两步，不利于生产中过程中对药品生产的质量控 制，且使用到一类溶剂1，2-二氯乙烷。
[0018] 5)工艺路线5 (参考专利:ΕΡ2650277Α1;申请日期，2010年07月12日）
[0019]
[0020] 此工艺仅与"工艺路线3"在制备2-羟基-4,5_二甲氧基苯甲酸的方法上有区别:此 路线通过溴化3，4-二甲氧基苯甲酸后再碱解得到2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸。且此路线 用到溴素，有强腐蚀性，毒性较高，对设备要求较高。整体分析，此工艺不利于工业化生产。
[0021] 6)工艺路线6(参考专利：CN201410024859.6,申请日期，2014年1月20日； CN201310713514.7,申请日期，2013年 12月23 日）
[0022]
[0023]此工艺路线用到羟基保护基，有利于减少副产物，提高中间体质量，但是用到的保 护剂2-叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBS0TF)较昂贵，不利于工业化大生产。
[0024]此外，天津大学硕士毕业论文对上述的"工艺路线Γ与"工艺路线2"进行了探讨， 并在"工艺路线Γ的基础上进行了改善，但其改变并未对"工艺路线Γ产生较大改观，不能 实现工业化生产。
【发明内容】
[0025]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿考替胺中间体的制备方法，利 用简单易得的起始原料，降低生产成本，反应条件温和，没有昂贵试剂，反应收率高。
[0026]本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，将2，4,5_三甲氧基苯甲酸制备成酰 氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物I;所述的 阿考替胺中间体的结构式为：
[0027]
[0028]其中:R为碳原子个数大于等于1的烷烃基。
[0029]卤代丙酮酸烷烃酯的结构式为
式中X为氟、氯、溴或碘。本发明的方 法使用的卤代丙酮酸烷烃酯主要为溴代乙酸乙酯或溴代乙酸甲酯；另外使用了硫脲，降低 生产成本。
[0030]本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0031] (1)将2，4，5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，加热反 应，反应完毕后减压浓缩得到化合物m;
[0032] (2)将化合物m和硫脲溶于溶剂中，升温反应，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合 物IV;
[0033] (3)将化合物IV、溶剂、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，加热反应， 得阿考替胺中间体化合物I。
[0034] 反应方程式如下：
[0035]
[0036]其中：
[0037] 步骤(1)中2,4,5_三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜摩尔比为1:1.4~1.6。
[0038]步骤(1)中加热反应为加热至75~85°C，保温反应1~2小时。
[0039] 步骤(2)中化合物m和硫脲的摩尔比为1:1.0-1. 1。
[0040] 步骤(2)中升温反应为升温至回流，反应2-6小时。
[0041]步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或1，2_二氯乙烷，优 选为四氢呋喃。
[0042] 步骤(3)中化合物IV、溴代丙酮酸乙酯、碳酸钾的摩尔比为：1:1.05-1.15:1.05~ 1.15〇
[0043]步骤(3)中加热反应为加热至回流，保温反应2~3小时。
[0044] 步骤(3)中溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选为无水乙醇。
[0045]作为一种优选的技术方案，本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下 步骤：
[0046]将2，4，5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，给热至体 系回流，保温反应1~2h，反应完毕后减压浓缩得到化合物m;
[0047]用四氢呋喃将化合物m溶解后，搅拌下滴入装有硫脲的四氢呋喃溶液的反应瓶 中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物IV;
[0048]将化合物IV、无水乙醇、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，给热至回 流，保持回流反应2~3h，减压蒸出乙醇，加水，过滤、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。
[0049]本发明是一种由2,4,5_三甲氧基苯甲酸、硫脲、卤代丙酮酸烷烃酯为原料制备阿 考替胺中间体的新方法，本发明的化合物可以用来制备盐酸阿考替胺，然后通过使用传统 技术和辅料，配制成适合口服的药物。
[0050]综上所述，本发明具有以下优点：
[0051]本发明利用简单易得的起始原料，降低了生产成本。此工艺路线先进，反应条件温 和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，反应溶剂易分离和再利用，经蒸馏可套用， 易于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。
【具体实施方式】
[0052]下面结合实施例