替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种替格瑞洛(ticagrelor)，具体来说是一种替 格瑞洛的新结晶形式及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 美国专利号6,251，910和6,525,060公开了多种三唑并[4,5-(1]嘧啶衍生物、其制 备方法、包含该衍生物的药物组合物以及其使用方法。这些化合物充当P2t(P2Yadp或P2TAC) 受体拮抗剂，它们被指示作为血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚的促进剂和抗 血栓形成剂用于治疗。其中，替格瑞洛，即[lS-(la，2a，3β(lS*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫基)-3H-l，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基 乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇，充当腺苷摄取抑制剂、血小板聚集抑制剂、P2Y12嘌呤受体拮抗 剂和凝血抑制剂。其被指示用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。 替格瑞洛以下述结构式I表示：
[0004] 替格瑞洛是第一种可逆结合的口服二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它在化学上与 噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷不同。其选择性地抑制ADP的关键靶受体P2Y12ADP受体封闭 可抑制血液中血小板的活动，从而减少复发性血栓形成事件。在预防ACS患者的心血管(CV) 事件、包括心肌梗死(心脏病发作）、中风和心血管死亡中，该药物针对广泛开据的氯吡格雷 (Plavix)已经显示出统计学上显著的主要功效。
[0005] 替格瑞洛、其对映异构体和相关化合物以及它们的可药用盐的多种制备方法在以 下文献中有公开：美国专利号 6,251，910、6,525,060、6,974,868、7,067,663和7,250,419; 美国专利申请号 2007/0265282、2007/0293513 和 2008/0214812;和欧洲专利号EP0996621 和 EP1135391;和PCT公开号W02008/018823 和W02010/030224。
[0006] 美国专利申请号2007/0293513公开了式I化合物（替格瑞洛）的四种结晶形式（多 晶型物I、II、III和IV)、它们的制备方法以及通过粉末X-射线衍射(P-XRD)图和采用差示扫 描量热法(DSC)测定的熔点进行的多晶型物表征。
[0007] 申请号为2007/0293513的专利教导了替格瑞洛的非晶形形式(形式a)及其制备方 法。根据申请号为2007/0293513的教导，基本上是非晶形形式的替格瑞洛通过包括如下的 方法制备:采用适宜的溶剂系统(例如乙醇/水)使替格瑞洛溶液冷冻干燥或喷雾干燥。根据 申请号为2007/0293513的申请中示例的方法，替格瑞洛的形式a通过如下方法制备:将替格 瑞洛溶于50%乙醇水溶液中，接着滴加水，然后在下述条件(真空2170mT，运行时间20.2小 时，冷凝温度_52°C，环境温度20.3°C)下使用Virtis装置将所得饱和溶液进行冷冻干燥。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种替格瑞洛的新结晶形式，当采用A=l. 5406埃的铜阳 极波长时，X射线粉末衍射图具有位于2-Θ为5.46 ± 0.2°、12.39 ± 0.2°、13.83 ± 0.2°、16.75 ±0.2°、17.34±0.2°、18.19±0.2°、18.86±0.2°、19.33±0.2°、20.04±0.2°、21.21 土 0.2°、21.96±0.2°、22.73±0.2°、23.99±0.2°、25.39±0.2°、28.20±0.2°、30.98±0.2° 处的高强度峰。
[0009]进一步的，其差示扫描量热曲线的熔融开始是在130_135°C的范围内。
[0010]进一步的，所述的结晶具有小于或等于400微米的Dg〇粒度。
[0011]进一步的，所述的结晶具有1微米至300微米的D9Q粒度。
[0012] 本发明还提供了上述的一种替格瑞洛的结晶形式的制备方法，包括如下步骤：
[0013] 1)将市售的常规替格瑞洛化合物溶解于有机溶剂中，加热至30~90°C得到澄清的 溶液；
[0014] 2)通过冷却或溶剂蒸发，搅拌或静置析晶；
[0015] 3)分离获得固体物质，将固体物质烘干得到新的结晶形式的替格瑞洛。
[0016]进一步的，在澄清溶液中加入少量的新的结晶形式的替格瑞洛作为晶种。
[0017] 进一步的，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或者乙二醇中的任意 一种或者以上的混合物。
[0018]本发明还提供了上述的一种替格瑞洛的结晶形式在制备预防和治疗心肌梗死、中 风、血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病、冠状动脉疾病药物中的用途。
[0019]本发明还提供了上述的一种药物组合物，含有有效量的替格瑞洛的结晶形式。
[0020] 本发明还提供了上述的一种药物组合物在制备预防和治疗心肌梗死、中风、血栓 形成、心绞痛、缺血性心脏疾病、冠状动脉疾病药物中的用途。
[0021] 本发明的替格瑞洛的新结晶形式始终是可重现的，不具有转化为其它形式的倾 向，并且发现它更稳定。本发明公开的新结晶形式显示出使其适于配制替格瑞洛的性质。
[0022] 用于药物组合物的替格瑞洛新结晶形式可以具有小于或等于约400微米、特别是 约1微米至约300微米、最特别是约10微米至约150微米的D9Q粒径。
[0023]给出下述定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围，另有指示 除外。
[0024]术语"可药用"指可用于制备通常是无毒的并且是生物学上期望的药物组合物，其 包括兽医用药和/或人用药物。
[0025]术语"药物组合物"旨在涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的可药用赋形 剂的药物产品以及直接或间接地由任意两种或更多种成分的组合、络合或集合得到的任意 产品。因此，药物组合物涵盖通过将活性成分、活性成分分散物或复合物、另外的活性成分 和可药用赋形剂混合而制备的任意组合物。
[0026]如本发明所用的术语"治疗有效量"指当施用于哺乳动物治疗状态、紊乱或病症时 足以进行该治疗的化合物量。"治疗有效量"将根掘化合物、疾病及其严重性以及待治疗哺 乳动物的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。
[0027]如本发明所用的术语"微米"或"μπι"是相同的，均指"微米"，其为1 X 10-6米。
[0028]如本发明所用的"结晶颗粒"指单晶体、聚集物和团聚物的任意组合。
[0029] 如本发明所用的"粒度分布(PSD)"指如在MalvernMasterSizer2000装置或其同 等物中通过激光衍射测定的当量球直径的累积体积粒度分布。相应地，"平均粒度分布，即 (D50)"指所述粒度分布的中值。
[0030] PSD的重要表征是(D9Q)和(D5Q)，（D9Q)是发现按体积计90%的颗粒低于该粒度的以 微米计的粒度，（D5Q)是发现按体积计50%的颗粒低于该粒度的以微米计的粒度。因此，小于 300微米的D5Q或d(0.9)指组合物中90%体积的颗粒具有小于300微米的直径。
[0031 ]术语"高度纯的"指通过HPLC测定时具有高于约99%、特别是高于约99.5%、更特 别是高于约99.9%的总纯度、包括化学和对映异构体纯度。
[0032]如本文所用的术语"递送"指将治疗有效量的活性成分提供至宿主内的特定位置， 在特定位置产生活性成分的治疗有效的血药浓度。这可以通过例如给宿主表面、局部或全 身施用活性成分来进行。
[0033]如本文所用的术语"缓冲剂"旨在指当稀释或加入酸或碱时对抗pH变化的化合物。 这类化合物包括(举例和非限制性地)偏磷酸钾、磷酸钾和柠檬酸钠无水物和脱水物以及本 领域普通技术人员己知的其它这类物质。
[0034]如本文所用