一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备和精制方法，属于医 药技术领域。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦酯作为血管紧张素II受体Α?\拮抗剂，本品对不同程度的高血压降压作 用均较好，患者耐受性好。奥美沙坦酯为前药，口服后在小肠壁水解为活性代谢产物奥美沙 坦，血中半衰期长，口服吸收不受食物影响。从尿和肠道排泄，具有口服一次全天降压，肝肾 功能障碍者服用方便。与同类药比较，奥美沙坦酯存在以下显著特点：1.选择性强；2.降压 效果受外界因素影响小，利于联合用药；3.降压效果更显著（优于氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝 沙坦）；4.降压迅速、持久，不反跳、不耐药，不良反应轻微。
[0003] 奥美沙坦酯化学名为：4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'-(1Η-四 唑-5-基）联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基） 甲基酯。分子式：C29H3QN606，分子量：558. 59,结构式如下式I所不：
[0004]
[0005]日本三共株式会社发明了以咪唑化合物与联苯甲基化合物反应制备奥美沙坦酯。 此方法反应不完全、4-(1-羟基-1-甲基）乙基上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，导 致选择性差、副产物多、后继分离困难，收率低，难以实现工业化生产。因此，需要改进奥美 沙坦酯的制备方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种高纯度奥美沙坦酯的制备 方法。通过工艺改进，用氢氧化钠代替氢氧化锂，使反应条件温和，选择性高，副反应少，易 于分离，降低生产成本，提高收率。简化操作，提高产品质量，回收利用溶剂，有利环保，更适 合工业化生产。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0008] 第一方面，本发明提供一种结构式如下式III所示的三苯甲基奥美沙坦的制备方 法，
[0009]
[0010] 该方法的合成路线如下：
[0012] 根据本发明第一方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0013] 将4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基）苯基] 苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)在1，4-二氧六环（即二恶烷）溶剂中、在碱 性条件下充分反应，调pH值至酸性，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三 苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)。
[0014] 具体地，根据本发明第一方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0015] 向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)和1，4-二氧六环，搅拌 使其溶解，加热升温，加入氢氧化钠水溶液，充分反应；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液调节 pH值至酸性，抽滤，干燥，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)。
[0016] 根据本发明第一方面所述的制备方法，其中：
[0017] 优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)与氢氧化钠的摩尔比为 1:2 ~4 ;
[0018] 优选地，所述加热温度为40~50°C，进一步优选为45°C ;
[0019] 优选地，所述反应时间为3~6h，进一步优选为4. 5h ;
[0020] 优选地，所述乙酸溶液的质量浓度为10%~30%，进一步优选为20% ;
[0021] 优选地，所述调节pH值至3~5。
[0022] 第二方面，本发明提供一种结构式如下式V所示的三苯甲基奥美沙坦酯的制备方 法，
[0023]
[0024] 该方法的合成路线如下：
[0026] 根据本发明第二方面，所述的制备方法包括根据本发明第一方面所述的制备方 法。
[0027] 具体地，根据本发明第二方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0028] 将三苯甲基奥美沙坦（即化合物III)与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊 烯-2-酮（即化合物IV)在含有无水碳酸钾的DMA(即N，N-二甲基乙酰胺）溶剂中充分反 应，制得1-[[ [2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4- (1-羟 基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基）甲酯（即化 合物V)。
[0029] 更具体地，根据本发明第二方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0030] 向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)、无水碳酸钾和DMA，搅拌使其 溶解，加热升温；开始滴加4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（即化合物IV) 和DMA的溶液，充分反应；抽滤，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相加热回流搅拌，冰 浴降温析晶，抽滤，干燥，制得1_[[[2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲 基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊 烯-4-基）甲酯（即化合物V)。
[0031] 根据本发明第二方面所述的制备方法，其中：
[0032] 优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二 氧杂环戊烯-2-酮（即化合物IV)的摩尔比为1:1~4 ;
[0033] 优选地，所述加热温度为35~55°C，进一步优选为40°C;
[0034] 优选地，所述反应时间为2~6h，进一步优选为4h。
[0035] 根据本发明第二方面，所述三苯甲基奥美沙坦（即化合物III)可按现有技术制备 也可外购商品化产品；优选地，所述三苯甲基奥美沙坦（即化合物III)的制备方法包括本发 明第一方面所述的方法。
[0036] 第三方面，本发明提供一种结构式如下式I所示的奥美沙坦酯的制备方法，
[0037]
[0038] 该方法的合成路线如下：
a.
[0040] 根据本发明第三方面，所述的制备方法包括根据本发明第二方面所述的制备方 法。
[0041] 根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0042] 将1-[[[2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟 基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基）甲酯（即化 合物V)脱去三苯甲基得到所述奥美沙坦酯（即化合物I)。
[0043] 具体地，根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：
[0044] 向反应容器中加入1-[[[2_(三苯甲基）-2H_四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲 基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊 烯-4-基）甲酯（即化合物V)和乙酸，搅拌，加热升温反应，冰浴下，加入水搅拌；抽滤，滤 液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用醋酸溶液洗涤，洗涤后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并 有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体；抽滤，滤饼真空 干燥，即得所述奥美沙坦酯（即化合物I)。
[0045] 更具体地，根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：向反应容器中加 入1- [[ [2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4- (1-羟基-1-甲 基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代_1，3二氧环戊烯-4-基）甲酯（即化合物V)和 质量浓度70% -75%乙酸，搅拌，加热升温至40°C_50°C，反应2. 5-3h，冰浴下，加入水搅拌； 抽滤，滤液用二氯甲烷萃取（1-3次），二氯甲烷相用5%醋酸溶液洗涤（1-5次），洗涤后的 醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌， 冷却析出固体；抽滤，滤饼真空干燥得，即得所述奥美沙坦酯（即化合物I)。
[0046] 根据本发明第三方面，所述三苯甲基奥美沙坦酯（