间苯二酚衍生物及其化妆应用
【专利说明】间苯二酚衍生物及其化妆应用
[0001] 本发明涉及从间苯二酚衍生的新化合物和化妆处理方法，尤其是施用此化合物使 皮肤脱色及/或变白的方法。
[0002] -些人发现在其生活不同阶段其皮肤，并且尤其是手和脸的皮肤变黑和/或有更 多的有色斑点，使皮肤外观呈异质性。具体地说这些斑点是因为位于皮肤表面的角质形成 细胞内高浓度黑色素所致。
[0003] 本发明从治疗色素斑点的角度独特地寻求高效的无害局部脱色物质的使用。
[0004] 皮肤色素形成机制也就是黑色素的形成特别复杂，大致涉及下列主要步骤：
[0005] 酪氨酸一一 > 多巴一一 > 多巴醌一一 > 多巴色素一一 > 黑色素
[0006] 酪氨酸酶（单酚二羟基苯丙氨酸：氧原子氧化还原酶EC 1. 14. 18. 1)是参与这一 系列发应的必需酶。具体地说，它利用自身羟化酶的活性催化酪氨酸生成多巴（二羟基苯 丙氨酸）的转化反应，利用自身氧化酶的活性催化多巴生成多巴醌的转化反应。该酪氨酸 酶只有在一定生物因子作用下处于成熟状态才起作用。
[0007] -种物质如果有下列作用即可认为具有脱色素作用：直接作用于黑色素生成之处 的表皮黑素细胞的活力处，和/或通过抑制参与黑色素生成的酶之一或插入作为黑色素合 成顺序中化合物之一的结构类似物，从而干扰黑色素生物合成的阶段之一，使黑色素合成 顺序受阻而脱色。
[0008] 熊果苷和曲酸是已知用于皮肤的脱色剂。
[0009] 现已探求可有效脱色尤其是优于熊果苷和曲酸的物质。
[0010] 在这方面申请人公司意外发现一些衍生自间苯二酚的化合物即使在低浓度下也 表现出良好的脱色活性。
[0011] 本发明主题之一为下文所述分子式（I)所示新化合物。
[0012] 本发明另一主题为在生理学可接受介质中、包含至少一种下文所述分子式（I)所 示化合物的组合物。
[0013] 本发明另一主题为使角质性物质尤其是皮肤脱色、变亮及/或变白的非治疗性化 妆方法，其包括施用上述组合物。
[0014] 更优选地是使皮肤脱色、变亮及/或变白的方法。
[0015] 本发明也涉及分子式（I)所示化合物作为用于角质性物质尤其是皮肤的变白、变 亮和/或脱色的试剂的非治疗性化妆用途。
[0016] 本发明所述化合物可能有效地使人类皮肤脱色和/或变亮甚至变白。具体地说它 们应用于有褐色色斑或因衰老而出现斑点的个休皮肤，或者想要应用于防止因黑色素生成 所致褐色的个体皮肤。
[0017] 它们也可能使非头皮毛发、睫毛或头发以及嘴唇及/或指甲脱色和/或变亮。
[0018] 因此本发明主题之一为下列分子式（I)所示的新化合物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R为氢原子或乙酰基，
[0022] Y为选自0R'或NAR"的自由基；
[0023] R'选自下列自由基：
[0024] a) -H ；
[0025] b)饱和直链（C「C2。）烷基，不饱和（C2-CJ烷基，支链（C3-CJ烷基或（C 3-C8)环 烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的杂原 子或基团所中断，所述基团可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
[0026] i)-0R5，
[0027] ii)-SR5，
[0028] iii)-NR6R7，
[0029] iv) -C (0)NHR6,
[0030] v) -C (0) NR6R7,
[0031] vi)-C (0) 0R6,
[0032] vii)-NHC (0)NHR6,
[0033] viii)-C(O) (C1-C4)烷烃基，
[0034] ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团 进行取代，以及
[0035] X)饱和或不饱和非芳香族（C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选 自羟基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基团进行取代；
[0036] c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷基的基团进行取代；
[0037] R5 选自：
[0038] · H，以及
[0039] ?饱和直链（C1-Cw)烷基、不饱和（C2-C w)烷基、支链（C3-C1J烷基或（C3-C8)环烷 基，
[0040] R6和R7可以相同也可以不同，其选自：
[0041] · H，
[0042] ?乙酰自由基，以及
[0043] ?饱和直链（C1-Ciq)烷基或不饱和（C2-C iq)烷基、支链（C3-Ciq)烷基或（C3-C 8)环 烷基，以及苯基（C1-C4)烷基如苄基或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0044] R6和R7可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由 (C1-CltJ)烷基进行取代；
[0045] A选自下列自由基：
[0046] a) -H ；
[0047] b)饱和直链（C「C2。）烷基、不饱和（C2-CJ烷基、支链（C3-CJ烷基或（C 3-C8)环 烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、0、-C (0) -、-NHC (0)-及-NHC (0) NH-的杂原子 或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
[0048] i)-0R15，
[0049] ii)-SR15，
[0050] iii)-NR16R17，
[0051] iv) -C (0)NHR16,
[0052] v) -C (0) NR16R17,
[0053] vi)-C (0) 0R16,
[0054] vii)-NHC (0)NHR16,
[0055] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0056] ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团 进行取代，以及
[0057] X)饱和或不饱和非芳香族（C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选 自羟基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷烃基的基团进行取代；
[0058] xi) -NH-C = NH(NH2)(胍基）；
[0059] c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烃基的基团进行取代；
[0060] d)-NR12R13 ；
[0061] e)-0R14 ；
[0062] f)-C(0)NHR14 ;以及
[0063] g)-C(O) (C1-C10)烷基；
[0064] R12和R13可以相同也可以不同，选自下列自由基：
[0065] · -H，
[0066] ?饱和直链（C1-Cw)烷基、不饱和（C2-C w)烷基、支链（C3-C1J烷基或（C3-C8)环烷 基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的杂原子 或基团所中断，所述基团也可能由一至三个相同或不同的-0R15基团取代，以及
[0067] ?芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团进 行取代，
[0068] R12和R13可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由 (C1-C10)烷基进行取代;该（C 1-C10)烷基可选地可由一至三个选自羟基和（C1-C4)烷氧基的 基团进行取代；
[0069] R14选自下列自由基：
[0070] · -H，
[0071] ?饱和直链（C1-Cw)烷基、不饱和（C2-C w)烷基、支链（C3-C1J烷基或（C3-C8)环烷 基，所述基团可能可选地被一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
[0072] vi)-C(0)0R16,以及
[0073] ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团 进行取代，以及
[0074] ?芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团进 行取代；
[0075] R15选自H、饱和直链（C1-C1J烷基、不饱和（C2-Cw)烷基、支链（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)环烷基；
[0076] R16和R17可以相同也可以不同，其选自H、乙酰自由基、饱和直链（C1-Ciq)烷基、 不饱和（C 2-Cw)烷基、支链（C3-Cw)烷基或（C3-C 8)环烷基，以及苯基（C「C4)烷基，如苄基 或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0077] R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选 地由（C1-Cw)烷基进行取代；
[0078] R"指选自下列的自由基：
[0079] a) -H ；
[0080] b)饱和直链（C「C2。）烷基、不饱和（C2-C2q)烷基、支链（C 3-C2q)烷基或（C3-C8)环 烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的杂原 子或基团中断，所述基团可能由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
[0081] i)-0R25，
[0082] ii)-SR25，
[0083] iii)-NR26R27，
[0084] iv) -C (0)NHR26,
[0085] v) -C (0) NR26R27,
[0086] vi)-C (0) 0R26,
[0087] vii)-NHC (0)NHR26,
[0088] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0089] ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和（C1-C8)烷氧基的基团 进行取代，以及
[0090] X)饱和或不饱和非芳香族（C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选 自羟基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基团进行取代；
[0091] C)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烃基的基团进行取代；
[0092] R25选自H、饱和直链（C1-C1J烷基、不饱和（C2-Cw)烷基、支链（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)环烷基；
[0093] R26和R27可以相同也可以不同，其选自H、饱和直链（C1-Ciq)烷基、不饱和（C 2-Ciq) 烷基、支链（C3-C1J烷基或（C 3-C8)环烷基，以及苯基（C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基（C 1-C4) 烷烃基；
[0094] R26和R27可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能 可选地由（C1-C w)烷基进行取代；
[0095] 要理解A和R"可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能 可选地由选自（C1-C1J烷基、羟基（C1-Cw)烷基和C(O)OT的基团进行取代，其中T为选自 H、饱和直链（C1-C1J烷基和支链（C3-Cw)烷烃基的基团；
[0096] 以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独的或 作为混合物。
[0097] 分子式（I)所示化合物的盐包含所述化合物的常规无毒盐，如由酸或碱形成的 盐。
[0098] 分子式（I)所示化合物的盐（当其含有可季铵化氮原子时）可以提到的包括：
[0099] a)将化合物（I)加入无机酸中获得的盐，具体地说无机酸选自盐酸、硼酸、氢溴 酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸或四氟硼酸；
[0100] b)或者将化合物（I)加入有机酸中获得的盐，具体地说有机酸选自乙酸、丙酸、琥 珀酸、富马酸、乳酸、羟乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、水杨酸、酒石酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
[0101] 还可以提到盐包括将分子式（I)所示化合物（当其含有酸根时）加入无机碱而 得，所述无机碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、氢氧化锂以及 钠、钾或钙的碳酸盐或碳酸氢盐；
[0102] 或加入有机碱，如伯、仲或叔烷基铵，例如三乙胺或丁胺而获得。该伯、仲或叔烷 基铵可包含一个或多个氮原子及/或氧原子，因而可以包含诸如一个或多个醇