一种氟氧头孢酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于氟氧头孢酸新制备方法，具体涉及一种氟氧头孢酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟氧头孢钠，又名（6R，7R)-7-(2-((二氟甲基）硫）乙酰氨基）-3-(((1-(2-羟 乙基）-1Η-四唑-5-基）硫）甲基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。 该药对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，对葡萄球菌、链球菌 (肠球菌除外）、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形 杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等有很好的防治作用。
[0003] 作为合成氟氧头孢钠的重要中间体，目前合成氟氧头孢酸的方法主要有以下几 种：
[0004] 1、文献（The Journal of Antibiotics. 4, ρ466_476 (1985))报道了以 7_ 苯甲醜 胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。
[0006] 该合成路线需要对四氮唑侧链进行保护，反应结束后需要进行柱层析等复杂处 理，同时使用SnCldP PCl 5脱保护反应具有剧烈、副产物多等缺点。
[0007] 2、文献（河北化工· 29(5)，ρ27-28(2006))和专利US4532233报道了以发酵产物 7 α -甲氧基-7 β -氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成 路线。虽然该反应路线短，但是反应起始原料昂贵难得，酰氯合成对生产和后处理设备要求 高，TiCl 4S AlCl 3脱保护具有操作复杂、重金属残留严重等问题。
[0008]
[0009] 3、专利W02007105253报道了以发酵产物7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合 物为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。但是该路线具有收率低，使用和生成有毒物质，中间 体不稳定等缺点。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的是解决已报道文献和专利存在的缺陷，提供一种绿色环保、glj 反应少、反应易操作、产率高的氟氧头孢酸合成方法。
[0012] 氟氧头孢酸合成方法如下：1)由化合物（I)在有机溶剂中，在有机碱催化下和二 碳酸二叔丁酯生成化合物（II)，2)在有机溶剂中和Ν，Ν'-二乙基乙二胺的作用下生成化合 物（III)，3)通过甲氧基化反应生成化合物（IV)，4)化合物（IV)与四氮唑侧链进行连接得 到化合物（V)，5)在三氟乙酸作用下脱去氨基和羧基保护基得到化合物（VI)，6)通过和二 氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到氟氧头孢酸（VII)。反应路线如下：
[0013]
[0014]所述化合物通式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)的结构式如下：
[0016] 式中R1为酰基残基，优选4-甲基苯甲酰基；R2为羧基保护基，优选二苯甲基；1? 3为 氧或硫，优选硫；&为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基，优选2-苯并噻唑基。
[0017] 所述步骤1)的反应中，温度是0~50°C，优选(TC ;所述的有机溶剂为卤代烃类、 醚类，优选二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物（I)为300~1000摩尔当量，优选300摩 尔当量；二碳酸二叔丁酯用量相对于化合物（I)为I. 0~2. 0摩尔当量，优选2. 0摩尔当 量；所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上，优选三乙胺； 有机碱用量为化合物（I)摩尔数的I. 0~2. 0倍，优选为化合物（I)摩尔数的1. 5倍；反应 1~3h，优选lh。
[0018] 所述步骤2)的反应中，温度是-30~30°C，优选-25°c;所述的有机溶剂为卤代烃 类、醚类，优选二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物（II)为300~1000摩尔当量，优选相 对于化合物（II)为300摩尔当量；Ν，Ν' -二乙基乙二胺用量相对于化合物（II)为0. 1~ I. 0摩尔当量，优选相对于化合物（II)为I. 0摩尔当量；反应1~12h，优选12h。
[0019] 所述步骤3)甲氧基化反应中，温度是-78~-50°C，优选_60°C ;甲氧基化用的 溶剂为卤代烃类、醚类，优选二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物（III)为100~500摩尔当 量，优选相对于化合物（III)为250摩尔当量；甲氧基化用的卤代试剂为氯气、溴素和单质 碘中的一种，优选溴素；卤代试剂用量为化合物（III)摩尔数的I. 〇~2. 0倍，优选为化合 物（III)摩尔数的2.0倍；所述的甲氧基化试剂为甲醇钠、甲醇锂、甲醇镁和甲醇钾中的一 种，优选甲醇锂；甲氧基化试剂用量为化合物（ΠΙ)摩尔数的I. 0~4. 0倍，优选为化合物 (III)摩尔数的3.0倍；反应3~6h，优选4h。
[0020] 所述步骤4)的四氮唑侧链反应中，温度是-30~30°C，优选25°C ;所用的碱性条 件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种 或多种的组合，优选碳酸氢钠，无机碱的用量相当于化合物（IV)为I. 0~3. 0摩尔当量，优 选相当于化合物（IV)为I. 0摩尔当量；所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMS0、醇类溶剂 中的任一种或多种的组合，优选DMF，所用有机溶剂的用量相对于化合物（IV)为10~500 摩尔当量，优选相对于化合物（IV)为65摩尔当量；四氮唑侧链的用量相对于化合物（IV) 为I. 0~2. 0摩尔当量，优选I. 0摩尔当量；反应3~16h，优选3h。
[0021] 所述步骤5)的脱氨基和羧基保护基的反应中，不需要使用高沸点的脱保护试剂 苯甲醚，所用的溶剂为卤代烃类或醚类，优选二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物（V)为50~ 100摩尔当量，优选相对于化合物（V)为100摩尔当量；三氟乙酸用量为化合物（V)摩尔数 的1~30倍，优选为化合物（V)摩尔数的20倍；反应温度为-30~0°C，优选_20°C ;反应 时间为〇. 5~3h，优选lh。
[0022] 所述步骤6)反应中，优选二氟甲基巯基乙酸活性酯，所用的溶剂为DMSO、DMF、卤 代烃类、酯类、醇类、酮类、醚类、腈类溶剂单独或混合使用，优选DMF，溶剂用量相对于化合 物（VI)为50~200摩尔当量，优选52摩尔当量；所用有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙 胺和三丁胺中的一种或两种以上，优选三乙胺；有机碱用量为化合物（VI)摩尔数的1~2 倍，优选为化合物（VI)摩尔数的2倍；缩合温度为0~40°C，优选25°C;反应时间为0. 5~ 16h，优选6h ;二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物（VI)摩尔数的1~3倍，优选为化 合物（VI)摩尔数的2倍。
[0023] 本发明提供的氟氧头孢酸的制备方法收率高、反应条件温和、后处理简单方便，四 氮唑侧链无须保护，避免了脱保护反应中五氯化磷等危险试剂和苯甲醚等高沸点试剂的使 用和金属残留的问题，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 本发明通过实施例作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
[0025] 实施例1 :
[0026] 第一步：7-(N-(叔丁氧羰基）-4_甲基苯甲酰胺）-3-(氯甲基）-8_氧 代-5-氧-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
[0027] 在烧瓶中加入7- (N-4-甲基苯甲酰胺）-3-(氯甲基）-8-氧代-5-氧-1-氮杂 双环[4 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯5. 16g (IOmmol)，加入二氯甲烷192ml，0 °C下 加入三乙胺2. Iml (15mmol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯4. 36g(20mmol)，0°C搅拌反应lh， 停止反应，依次用IN盐酸溶液150ml、5 %碳酸氢钠溶液150ml、饱和食盐水100mL洗，分 出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至80ml，加入正己烷30ml，过滤得白色固体 6g，收率97%，HPLC检测纯度为98 %。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下=1H NMR(500MHz，CDCl3) : δ 7. 80 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 56 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 49 (d，J = 7. OHz ,2H), 7. 37-7. 35 (m, 4H), 7. 32-7. 28 (m, 4H), 6. 96 (s, 1H), 5. 19 (s, 1H), 4. 75 (d, J = 8. 0Hz, I H), 4. 57-4. 55 (m, 3H), 4. 44 (d, J=IL 5Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H), I. 38 (s, 9H) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) : δ 172. 4, 170. 9, 164. I, 152. 2, 141. 8, 140. 2, 140.1 , 131. 2, 129. 5, 129. 4, 129. 3, 12 9. 2, 129. I, 129. 0, 128. 4, 128. 3, 128. 2, 128. I, 127. 5, 127. 4, 126. 8, 126. 3, 126. 2, 124. 2, 8 8. I, 82. 5, 78. 0, 61. 7, 61. 6, 34. I, 28. 4, 28. 3, 28. 2, 21. 3.
[0028] 对实施例1第一步反应中温度、溶剂用量、二碳酸二叔丁酯用量、有机碱用量、反 应时间等反应条件进行改变，反应结果如表1。
[0029] 表1 :反应结果对比表
[0032] 由表1的结果可以看出，&为4-甲基苯甲酰基，反应在0°C，有机碱用量为1. 5摩 尔当量，二氯甲烷用量为300摩尔当量，二碳酸二叔丁酯用量为2摩尔当量，反应时间为Ih 时反应收率最高。