2,6-二溴甲基吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成方法学技术领域，更具体说，本发明涉及利用二溴海英为溴 化剂制备2, 6-二溴甲基吡啶的新方法。
【背景技术】
[0002] 卤代吡啶衍生物是主要的农药和医药中间体，有着比较广泛的用途，是我国 亟待发展的精细化学品之一。其中，2, 6-二溴甲基吡啶作为一种重要的溴代吡啶衍生 物，可广泛的用于金属配合物（Organometallics 2011，30, 2180 - 2188 ;Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2239-2246)，荧光材料（Supramolecular Chemistry 2011，23, 703-709)， 医学核成像材料(Org.Biomol.Chem.，2014, 12, 9601-9620)以及笼状化合物（Mol. Pharmaceutics, 2014, 11，617 - 629)等的骨架结构。
[0003] 有关2, 6-二溴甲基吡啶的合成已有大量研究报道，按起始原料的不同主要有 以下两条合成路线：（1)将相应的醇化合物即2, 6-二羟甲基吡啶经PBrJOrg. Biomol. Chem. , 2014, 12, 9601-9620)或氢溴酸（J. Med. Chem. 2011, 54, 2039-2048)溴化转化成所需 的目标产物2, 6-二溴甲基吡啶。然而，该类杂环醇化合物通常价格昂贵或者需要通过一 个繁琐的制备过程，且溴化反应中所需的PBr3和氢溴酸毒性较大。（2)另外，也可以直接 以2, 6-二甲基吡啶为起始原料，在引发剂的作用下，经N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)溴化得到 2, 6-二溴甲基吡啶（J. Heterocyclic Chem.，2001，38, 173-178)。但是，在溴化反应过程中， 由于反应条件不易控制，可能出现多溴代副产物，使得目标产物的产率大大下降，后来也有 研究工作者报道了利用亚磷酸二乙酯和N，N-二异丙基乙胺作为一种脱溴化试剂，可以使 上述多溴代副产物经脱溴反应转化得到单溴化合物（Synthesis 2001，14, 2078-2080)。但 是脱溴过程周期较长，后处理过程繁杂，脱溴后单溴产物产率没有显著的提升，反而增加了 生产成本。本领域急需寻找能在温和条件下通过合理控制反应条件，高效快速高产率高纯 度一步合成2, 6-二溴甲基R比啶的新方法。
[0004] 二漠海英是一种重要的化工广品，具有稳定性好、有效漠含量和反应活性尚等特 点（China New Technologies and Products, 2011，2)，常用作工业溴化剂、杀菌消毒剂等。 由于二溴海英的N-Br键比较活泼，可以进行取代反应如α -碳上的氢被溴取代，在这些反 应中反应的速度或收率方面，二溴海英都优于其他的溴化剂如NBS、苯基三甲铵过溴化物、 吡啶氢溴酸盐过溴化物等，并具有活性溴含量高、储存稳定性好、溴化高选择性、使用经济 环保等特点，因此二溴海英是十分优良的溴化剂，随着化工、医药等行业的不断发展和人们 生活水平的不断提高，二溴海英的应用范围和需求将大大增加。但目前还没有用二溴海英 作溴化剂用于2, 6-二溴甲基吡啶制备的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种利用廉价低毒的1，3_二溴_5,5_二甲基海因（二溴 海英，DBDMH)作为溴化剂，在温和的条件下高效溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的新方法。
[0006] 本发明提供了一种制备2, 6-二溴甲基吡啶的新方法，所述方法包括：以二溴海英 为溴化剂，在引发剂的作用下，将2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶，其反应方 程式如下：
[0008] 本发明中，所述引发剂包括有机过氧化物类引发剂；所述有机过氧化物类引发剂 包括如过氧化苯甲酰（ΒΡ0)、偶氮类引发剂如偶氮二异丁腈（AIBN)、偶氮二异庚腈（ABVN) 等，优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN)。
[0009] 本发明中，所述反应温度为20~150Γ。在优选的实施方式中，所述反应的温度为 20~110 °C，更优选为20~80 °C，进一步优选地为80 °C。
[0010] 本发明中，所述反应时间为1~100小时。在优选的实施方式中，所述的反应的反 应时间为1~72小时，更优选为1~24小时。
[0011] 本发明中，所述的二溴海英与2, 6-二甲基吡啶的摩尔比为2~10:1 ;更优选为 2 ~6:1 〇
[0012] 本发明中，所述的引发剂与2, 6-二甲基吡啶的摩尔比为0. 1%~10% :1 ;更优选 为 0· 5%~5% :1〇
[0013] 所述引发剂以及溴化剂的加入方式为少量多次缓慢加入，即，在1. 5~2小时内通 过恒压滴液漏斗缓慢滴加完。本发明在引发剂作用下溴化剂自由基反应的机理，因为溴化 反应的进行是一个快速反应，因此，在实验操作时采用少量多次一边滴加溴化剂和引发剂 一边反应的技术方式，可以有效控制副反应的发生，提高产物的产率和纯度。
[0014] 本发明当引发剂采用偶氮二异丁腈（AIBN)，与所选用的溴化剂二溴海英共同参与 反应时，效果更好。
[0015] 已有报道中都是选用大大过量的NBS作为溴化剂，先生成多溴化物，再经脱溴反 应生成单溴的2, 6-二溴甲基吡啶，或选用价格昂贵的碳酸二甲酯作为溶剂在KKTC高温反 应生成2, 6-二溴甲基吡啶。而本发明在合成步骤及反应条件上作出改进，选用的二溴海 英用量少，且无需脱溴反应，20~80°C下反应，合成条件温和，操作简单便利，节约了原料， 对设备的要求不高。采用本发明的方法合成的产物2, 6-二溴甲基吡啶的产率最高可达到 90%以上，且产物纯度很高。
[0016] 与现有技术相比，本发明提出的新型溴代方法具有有益效果包括：反应原料易得、 且价格低廉；反应条件温和、反应步骤短、容易控制；用二溴海英作溴化剂，符合当今环境 友好化学的发展趋势。本发明利用廉价易得、低毒的二溴海英为溴化剂，通过对引发剂、二 溴海英的用量以及其他反应条件进行简单调控，实现2, 6-二甲基吡啶到2, 6-二溴甲基吡 啶的高效转化。本发明反应操作简便、产率高，能在相对温和的条件下进行，体现了绿色化 学的原则。
【具体实施方式】
[0017] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。
[0018] 以下实施例1~13所述产物的产率指的是纯度为100%的产物的产率。
[0019] 实施例1采用一次性加入引发剂和溴化剂的方式由2, 6-二甲基吡啶溴化生成 2, 6-二溴甲基吡啶
[0020] 将2, 6-二甲基吡啶（0. llg，lOmmol)溶于30mL 0：14中，随后向上述反应液中一 次性加入二溴海英（5. 72g，20mmol)和AIBN(82mg，0· 5mol% )的CC14溶液。80°C下回流 反应24h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液依次使用饱和NaHC03溶液（45mLX 2)、饱和 NaCl溶液（50mL)洗涤，无水MgS04干燥，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，产 率 51%〇
[0021] 实施例2:2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的反应
[0022] 将2,6-二甲基吡啶（0.118，10臟〇1)溶于3〇1^0：14中，随后向上述反应液中缓慢 滴加二溴海英（5. 72g，20mmol)和BP0(12mg，0· 5mol% )的 CC14溶液。80°C下回流反应 24h。 反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液依次使用饱和NaHC03溶液（45mLX2)、饱和NaCl溶液 (50mL)洗涤，无水MgS04干燥，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，产率85%。
[0023] NMR(400MHz, CDC13) : δ 7. 71 (t, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 37 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 54 (s, 4H).
[0024] 实施例3:2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的反应
[0025] 将2, 6-二甲基吡啶（0. llg，lOmmol)溶于30mL 0：14中，随后向上述反应液中缓 慢滴加二溴海英（5. 72g，20mmol)和AIBN(82mg，0· 5mol% )的CC14溶液。80°C下回流反应 24h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液依次使用饱和似!10)3溶液（45mLX 2)、饱和NaCl 溶液（50mL)洗涤，无水MgS04干燥，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，产率 93%〇